Главной задачей лекции является знакомство с основными методами контроля точности инъекции БТА при ЦД.

Следуя плану лекции, сегодня мы узнаем о рекомендациях по использованию основных методов контроля точности инъекций и рассмотрим каждый из них.

В связи с необходимостью обеспечения высокой точности инъекций, в большинстве крупных рандомизированных клинических исследований, проводимых с целью регистрации ботулинических токсинов на территории Российской Федерации, Европы, Соединённых Штатов Америки и других стран, применялся контроль с помощью ультразвука, электромиографии или электростимуляции. В ином случае невозможно быть уверенным в точности попадания иглы в таргетную группу мышц, что может исказить оценки эффективности ботулинотерапии. Таким образом, контроль рекомендован основными регуляторами лекарственного обращения. Кроме этого, в инструкциях ко всем препаратам БТА, зарегистрированным на территории РФ, содержатся рекомендации по использованию дополнительных методов контроля инъекций.

Пациенты с цервикальной дистонией демонстрируют удивительно разнообразные комбинации дистонических поз и движений, которые изменяют нормальное положение головы, шеи и плеч в состоянии покоя и во время выполнения волевых задач.
Аномальные движения часто сочетают в себе поворот головы, наклон, смещение вперед или назад, сгибание или разгибание и подъем плеча.
Лечение основано на инъекциях ботулинического нейропротеина в мышцы, которые считаются ответственными за непроизвольные движения и позы.
Было подсчитано, что при использовании фиксированного доступа, основанного только на осмотре, 41% гиперактивных мышц будет пропущено, и 25% неактивных мышц будут неправильно инъецированы.
Причина в недостаточной корреляции между феноменологией цервикальной дистонии и вовлечением мышц, поскольку различные комбинации гиперактивности мышц могут формировать схожие клинические паттерны.

Боль является дополнительным активатором дистонической активности, требующим особого внимания.

Согласно статистике, при обычной пальпации частота ошибок при выявлении дистоничных мышц очень велика даже у опытных специалистов, что требует внедрения дополнительных методов диагностики.

Точное попадание иглы в наиболее часто вовлеченную в процесс мышцу чрезвычайно актуально для проведения качественной сессии ботулинотерапии. В настоящее время контроль процедуры в клиниках проводится с помощью следующих методов:
1. Только по анатомическим ориентирам.
2. С использованием электромиографии и электростимуляции.
3. Под ультразвуковым контролем.
4. С помощью наведения иглы под компьютерным томографом. Подробнее об особенностях этих методов и необходимости их применения мы сейчас и поговорим.

Наиболее часто используемым методом в РФ является метод анатомических ориентиров. Метод основан на анатомических знаниях инжектора, которые он приобретает с опытом, основываясь на литературных данных, атласах и других пособиях. Основными преимуществами метода являются отсутствие необходимости в дополнительном оборудовании и быстрота проведения процедуры.

Электромиографический метод помогает определить мышцы, формирующие патологический паттерн, и уровень дистонической активности таргетной мышцы.

Точную локализацию положения мышц, глубины их залегания и размера позволяет узнать ультразвуковой метод контроля.

Примеры визуального и пальпаторного определения дистоничных мышц. Метод пальпации позволяет определить степень мышечного напряжения в сравнении с находящимися рядом мышечными группами. При определении анатомических границ целевой мышцы инжектор может определить место инъекции.

Перед вами анатомические ориентиры m. sternocleidomastoideus, места фиксации мышцы и места инъекции. Также активность мышцы определяется характерным «кивательным» паттерном.

Перед вами анатомические ориентиры m. semispinalis capitis, места фиксации мышцы и места инъекции. Также активность мышцы определяется характерным «вращательно-запрокидывающим» движением.

При помощи ЭМГ-контроля мы проводим обследование перед инъекцией.

ЭМГ позволяет:
- проверить активность неповерхностных мышц, недоступных для физического осмотра;
- проверить, проявляют ли мышцы тоническую, фазовую или треморовидную активацию в состоянии покоя или во время выполнения определенных задач.
Комбинированный при клинической оценке ЭМГ позволяет распознать, в первую очередь, активированные мышцы, чтобы отличить их от тех, которые имеют компенсаторную активацию. Избирательная деактивация дистонических мышц сенсорным трюком также может быть обнаружена с помощью ЭМГ.

Записи ЭМГ могут облегчить распознавание таргетных мышц, поскольку разные комбинации дистоничных мышц могут давать одинаковый клинический паттерн. Запись ведется на отдельные мышцы или одновременно на несколько мышц (полиЭМГ). Поверхностный и игольчатый электроды можно комбинировать для одновременной записи нескольких мышц поверхностного, промежуточного и глубокого слоев перед проведением лечения.
На слайде представлены миограммы мышц, участвующих в дистоническом паттерне. Заметна разница активности в правой и левой кивательной и трапециевидной мышцах в состоянии инициации движения.

Также врач может провоцировать появление мышечной активности – миографического звука при стимуляции активных, пассивных или рефлекторных движений в выбранных мышцах.

Миограмма кивательных мышц в состоянии покоя. Видна постоянная дистоническая активность в мышце, которая может формировать дистонический паттерн покоя и/или проявлять себя в виде дистонического тремора головы.

Проведение ЭНМГ-исследования и ЭМГ-контроля во время инъекций достоверно повышает эффективность лечения цервикальной дистонии препаратами БТА.
Полный регресс болевого синдрома после первого сеанса ботулинотерапии наблюдается у 57% пациентов с дистоническим тремором головы и у 30% – без него.
После первого введения ботулинического токсина типа А полный регресс дистонического тремора головы наблюдается у 69% пациентов в случаях использования ЭМГ-контроля, и только у 39% пациентов без использования ЭМГ-контроля.
Выраженность дистонического тремора (шкала Tsui) после первого сеанса лечения у пациентов с ЭМГ-контролем введения достоверно ниже, чем у пациентов без ЭМГ-контроля.
Ботулинотерапия одинаково эффективна и безопасна как у пациентов с дистоническим тремором головы, так и без него.

ЭМГ-контроль позволяет оценить степень дистонической активности в динамике.

На слайде представлены анатомические ориентиры для оценки глубины инъекции. Вы видите, что для достижения цели обычной «инсулиновой» или подкожной иглы недостаточно. Если Вы хотите быть эффективными, то длина иглы должна составлять не менее 4 см. А если инъецируются мышцы шеи крупного мужчины, то достижение цели значительно затрудняется.

Метод УЗ-контроля является визуальным, т.е. все манипуляции могут быть проведены под контролем зрения. Таким образом мы можем вместе с иглой «проникнуть» внутрь тканей пациента.
Измерение размера мышц позволяет определить гипертрофию (обычно связанную с гиперактивностью дистонии) или гипотрофию (из-за предыдущих инъекций BoNT или снижения произвольной активации). Эхогенность УЗИ может быть изменена мышечным спазмом, повторными инъекциями, фиброзом жира или кальцификациями. УЗИ визуализирует окружение мышц, особенно артерии, вены и нервы, и помогает спланировать подходящую траекторию для инъекции. Без УЗИ тонкая мышца может быть легко пропущена. Кроме того, УЗИ позволяет измерять удаленность глубоких мышц от поверхности кожи и учитывать ширину подкожной клетчатки (особенно у полных субъектов) для расчета целевого положения. УЗИ визуализирует сокращение мышц во время выбранных движений. Ритмичная мышечная активность, синхронная с тремором головы, может быть визуализирована с помощью УЗИ.
Распространение ботулинического нейропротеина из кончика иглы также видно под контролем УЗИ, и его можно легко оценить.

Перед составлением окончательного списка мышц-кандидатов полезно объединить анатомическую информацию УЗИ с функциональными данными и результатами ЭМГ.

- Метод ультразвукового контроля позволяет онлайн визуально контролировать весь процесс инъекции.
Сначала определяется нужная мышца, затем вводится игла.
- На экране представлена мышца, поднимающая лопатку, в нее введена игла.
Видно изменение эхогенности в области кончика иглы – это «облако» ботулинического токсина в мышце.

На слайде представлена ультразвуковая визуализация мышцы, поднимающей лопатку (слева), и верхней трети трапециевидной мышцы (справа).

На слайде представлена ультразвуковая визуализация ременной мышцы головы (слева) и шеи (справа).

Комментарий автора:
На видео демонстрируется применение двойного метода контроля точности инъекции с использованием УЗ-навигации и электромиографии.

Далее Вам предстоит ответить на тестовое задание.

Сегодня мы рассмотрим данные о длительности действия БТА.

Очень важно узнать, каких результатов ожидают от проводимого лечения пациенты.

Согласно плану сегодняшней лекции, мы узнаем об ожиданиях пациентов при лечении цервикальной дистонии, рассмотрим основные результаты опроса Carenity 2 и поговорим о факторах, влияющих на длительность действия БТА.

Важно определить ожидания пациентов. Это обусловлено влиянием цервикальной дистонии на повседневную деятельность¹.

В случае ЦД оценка подразумевает следующее²:
• анализ и лечение симптомов, нарушений и утраты трудоспособности вследствие цервикальной дистонии с упором на личные цели пациента;
• анализ и лечение потенциальных физических и психологических сопутствующих патологий, которые могут быть связаны с клиническими проявлениями;
• анализ исходов с использованием надежных валидированных инструментов, которые с высокой чувствительностью отражают изменения на фоне лечения ботулотоксином А.

Рассмотрим данные опроса Carenity 2 у пациентов с цервикальной дистонией.
Этот онлайн-опрос преследовал следующие цели: изучить, как взрослые пациенты воспринимают влияние цервикальной дистонии и ослабление ее эффектов после терапии ботулотоксином А.

Пациентов спросили: в целом, отмечали ли вы повторные симптомы цервикальной дистонии между 2 курсами инъекций ботулинического токсина?

На слайде представлены данные опросника пациентов со спастичностью. Как видно, влияние спастичности на повседневную активность велико, развившаяся спастичность нарушает не только двигательные функции, но также является причиной психоэмоциональных расстройств, что в конечном счете приводит к тому, что почти ⅔ пациентов нуждаются в постоянном постороннем уходе.

Согласно данным онлайн-опроса Carenity 2 среди пациентов, страдающих спастичностью, с которым мы ознакомились в прошлой лекции, такое влияние синдрома на качество жизни, как «стремление к активности» и «самостоятельное передвижение», отметили более 35% респондентов. Таким образом, результаты опроса Carenity2 подтверждают данные, которые были получены Michael Barnes и соавторами в 2016 г . Как уже было отмечено ранее, невозможность самостоятельной ходьбы дезадаптирует пациентов, так как лишает их свободы передвижения, «приковывает» к дому, делает зависимыми от помощи посторонних лиц, повышает риск падений во все периоды после инсульта и вызывает ряд других проблем.

На слайде перечислены основные симптомы.
Кроме того, оценивались такие симптомы как:
- непроизвольное движение головы и плеч;
- затруднение движения головой;
- тремор.
Свыше 40% респондентов отметили более 4 симптомов.
Пациентам задавали вопрос: какие симптомы цервикальной дистонии из перечисленных ниже вы, в худшем случае, наблюдали в течение последних 12 месяцев?

- Пациентам задали вопрос: как бы вы оценили выраженность симптомов, наблюдаемых вследствие цервикальной дистонии на каждой из 3 временных точек после лечения ботулиническим токсином типа A?
- Выраженность повторных симптомов была максимальной непосредственно перед следующей инъекцией ботулотоксина А (N=183).
- На каждой временной точке после лечения средние оценки выраженности разных симптомов были сопоставимы. Как и ожидалось, выраженность симптомов была наименьшей при максимальном терапевтическом эффекте (примерно 3/10), возрастала по мере ослабления терапевтического эффекта (примерно 5,5) и достигала пика в день, предшествующий следующей инъекции (7-8/10).

Пациентам задали вопрос: как бы вы оценили влияние цервикальной дистонии на качество жизни на каждой из 3 временных точек после лечения ботулиническим токсином типа A?
• Аспекты качества жизни:
- способность работать;
- способность к социальным взаимодействиям;
- способность управлять автомобилем;
- расстройства сна;
- способность выполнять повседневные задачи.
• Повторное развитие симптомов цервикальной дистонии между инъекциями ботулотоксина А в значимой степени влияет на качество жизни.
• Влияние повторных симптомов на качество жизни было сопоставимо для всех областей жизни. Как и ожидалось, влияние на КЖ было наименьшим при максимальном терапевтическом эффекте, возрастало по мере ослабления терапевтического эффекта и было наиболее выраженным в день, предшествующий следующей инъекции.

По результатам опроса Carenity 2 у пациентов с ЦД, более 70% респондентов предпочли бы инъекции более длительного действия (N=183)¹.
- Пациентам задали вопрос: по вашему мнению, как можно улучшить лечение ботулиническим токсином типа A, чтобы избежать повторного развития симптомов между курсами инъекций? Выберите один наиболее подходящий ответ.
- Большинство респондентов предпочли бы инъекции более длительного действия (N=183)¹.
- Главным образом пациенты ждут, что эффект лечения будет сохраняться дольше (71%). Также пациенты рассчитывают на более частые инъекции (15%).

Как уже было отмечено ранее, важнейшим фактором успешной терапии является длительность действия ботулотоксинов. Продолжительные временные интервалы (свыше стандартных 12 нед.) между повторными инъекциями препарата Диспорт^® расширяют «терапевтическое окно» и создают благоприятные условия для проведения реабилитационных мероприятий. Стоит отметить и значимость «терапевтической непрерывности», под которой понимают отсутствие «колебания» симптомов спастичности к концу цикла терапии, что создает условия для функционального восстановления, снижает нагрузку как на самого пациента, так и на людей, осуществляющих уход за ним.
Ответ на БТА можно проиллюстрировать этим рисунком, применимым как к ЦД, так и к спастичности. Первая инъекция БТА приводит к улучшению симптомов, которые проявляются примерно через 4-8 дней, в зависимости от состояния [Bensmail, et al, 2014], [Sethi, et al, 2012].
Улучшение симптомов достигает пика через 3-4 недели, затем ослабевает примерно к 14 неделям, при этом повторная инъекция обычно происходит через 13-14 недель.
БТА, сохраняющий эффект длительное время, поддерживает состояние пациента между инъекциями.
Важно отметить: это иллюстрация, а не реальные данные.

На слайде представлено время до следующей инъекции открытой фазы исследования ALL. Так, в рамках цикла 1 исследования 20% пациентов, по мнению исследователя, нуждались в повторной инъекции на 16 неделе и позднее; в рамках цикла 2 – 32% нуждались в проведении повторной инъекции на 16 неделе и позже; в рамках цикла 3 – 15,2% соответственно. Длительный период действия препарата открывает «терапевтическое окно» возможностей для проведения эффективной реабилитации/самореабилитации в течение всего периода действия препарата. В имеющейся литературе отмечено, что количество активного нейротоксина может оказывать потенциальное влияние на длительность действия препарата. По данным исследований, которые были опубликованы М. Field и соавт., сделан вывод: препарат Диспорт^® в рекомендованных дозах, за счет большего содержания активного нейротоксина (в сравнении с другими БТА), сопровождается длительным сохранением эффекта после каждой инъекции, что нашло отражение в клинических исследованиях по препарату Диспорт^® (AUL, ALL).

Длительные интервалы между инъекциями препарата Диспорт^® дают возможность сократить число инъекционных сессий, как минимум, на одну в год. В то же время увеличение «терапевтического окна» вкупе с уменьшением выраженности «колебания» симптомов спастичности создает условия для длительной реабилитации и планомерного функционального восстановления. Кроме того, применение препарата Диспорт^® сопряжено с наименьшей величиной прямых медицинских затрат; согласно фармакоэкономическому исследованию, в ходе анализа «затраты-эффективность» препарат Диспорт^® показал наименьший коэффициент эффективности затрат, а следовательно, обладает фармакоэкономическим преимуществом. Таким образом, Диспорт^® позволяет сократить прямые и косвенные расходы на проведение повторных инъекций и обеспечить возможность проведения лечения большему числу новых пациентов.

Количество свободного нейротоксина (активного нейротоксина молекулярной массой 150 кДа) различно для существующих препаратов БТА. Согласно проведенному доклиническому исследованию Field. и соавторов, было отмечено, что количество активного нейротоксина во флаконе препарата Диспорт^® 500 ЕД составляет 2,69 нг, во флаконе Ботокса^® – 0,9 нг, и 0,4 – во флаконе Ксеомина^®.
Оценка производилась с помощью ИФА ELISA – теста с использованием моноклональных антител.

- Проведенные ранее исследования показали, что продолжительность эффекта БТА коррелирует с количеством введенного активного БТА;
- Field и соавт. использовали иммуноферментный анализ (ИФА) с целью определения количества активного нейротоксина БТА молекулярной массой 150 кДа в единице действия⁴.

Оценка изменения признаков и симптомов ЦД пациентом была статистически значимо выше среди пациентов, получавших AбоБТА, чем у пациентов, получавших плацебо¹.
Это было рандомизированное проспективное двойное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое исследование с участием взрослых пациентов с цервикальной дистонией.

Рассмотрим результаты исследования:
Доля пациентов с цервикальной дистонией, не нуждающихся в повторном лечении в разные моменты времени в течение каждого цикла в открытой расширенной фазе, включая пациентов, которые лечились Абоботулотоксином А в двойной слепой фазе и вошли в OLE.
Циклы 2 и 3 включают в себя пациентов, которые получали лечение Абоботулотоксином А в OLE (включая тех, кто получал плацебо двойной слепой фазе).
Пациенты, которые получали повторное лечение на 12-й неделе каждого цикла, не показаны. Значение цикла 3 (20-я неделя) представляет собой среднее значение, полученное на 19-й и 21-й неделях.
Таким образом, среди пациентов с ЦД, получивших АбоБТА и пролеченных в 1 цикле, (n=124), 42.7% не требовали повторной терапии до 16 недели. Подобные результаты были получены во 2 (n=113) и 3 (n=92) циклах терапии.
АбоБТА в рекомендованных дозах уменьшает симптомы и обладает длительностью действия свыше 12 недель у многих пациентов со спастическими парезами и цервикальной дистонией. Фактор, который объясняет длительность эффекта от ботулинотерапии, – количество вводимого с АбоБТА активного нейротоксина.

Далее Вам предстоит ответить на тестовое задание.