admin_teach, Author at Teach & Touch

Врач-невролог, кандидат медицинских наук, доцент Кафедры Неврологии Детского Возраста Федерального Государственного Бюджетного Учреждения Российской Медицинской Академии Непрерывного Последипломного Образования, врач-невролог многопрофильной клиники ДокМед/ДокДети. Лауреат гранта благотворительного фонда Princess Diana Tushinskaya Trust.

Уважаемые коллеги, в предыдущих лекциях мы познакомились с общими понятиями о ДЦП, узнали современные подходы к классификации заболевания и о методах его лечения. В данной лекции мы подробно поговорим о другой причине возникновения спастичности у детей – это черепно-мозговая травма.

Сначала мы рассмотрим данные о распространенности ЧМТ, а затем перейдем к изучению причин и последствий данных травм. Поговорим об особенностях спастичности при черепно-мозговых травмах, а также о важности раннего начала лечения и комлексной реабилитации пациентов. В заключении остановимся на обсуждении места ботулинотерапии и возможности ее применения при ЧМТ у детей.

Задачи тренинга

Ознакомиться с данными распространенности и значимости ЧМТ в России.
Узнать о причинах и последствиях черепно-мозговой травмы.
Получить информацию о методах терапии и реабилитации детей с ЧМТ.
Определить роль ботулинотерапии в реабилитации детей с ЧМТ.

Травматические поражения головного мозга (ТБИ) являются основным вызовом общественного здравоохранения, медицины и общества во всем мире. Это тяжелое бремя для пострадавших, их семей и общества в целом. После болезней детей, травмы и отравления в России занимают второе место среди причин детской смертности, а у подростков выходят вообще на первое место. Каждая пятая черепно-мозговая травма – это травма ребенка.

1. Баранов А. А., Альбицкий В. Ю., Намазова-Баранова Л. С. Смертность детского населения в России: состояние, проблемы и задачи профилактики. Вопросы современной педиатрии. 2020; 19 (2): 96–106.
2. Валиуллина С.А., Промыслова Е.А., Фирова Т.Г. Необходимость нейрореабилитации детей с последствиями черепно-мозговой травмы// Российский педиатрический журнал. 2012. № 3. С. 34-37.
3. Валиуллина С.А., Шарова Е.А. Эпидемиологические аспекты черепно-мозговой травмы у детей // Нейрохирургия и неврология детского возраста. – 2012 . – №2-3 (32-33). – С. 81-90.

Черепно-мозговая травма – является одной из самых частых причин приобретенных нарушений движения у детей. При том, что около 100 000 детей с травмой головы ежегодно госпитализируются, выписываются на своих ногах только 60%, 12% продолжают передвигаться с помощью технических средств и каждый 3-ий ребенок с травмой не передвигается самостоятельно.

1. Louise M. et al. Intellectual, Behavioral, and Social Outcomes of Accidental Traumatic Brain Injury in Early Childhood. Pediatrics 2012;129:e262–e268
2. Клинические рекомендации КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ВЕДЕНИЮ ДЕТЕЙ С ТЯЖЕЛОЙ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМОЙ НА I ЭТАПЕ МЕДИЦИНСКОЙ РЕАБИЛИТАЦИИ 2016
3. Чухловина М.Л. Особенности диагностики черепно-мозговой травмы в детском возрасте. Педиатр. Том IV, N 4, 2013. c.56-60.
4. Dumas H.M. et al. Lower extremity spasticity as an early marker of ambulatory recovery following traumatic brain injury. Childs Nervous System. 2003 Feb;19(2):114-8. DOI: 10.1007/s00381-002-0696-7
5. Немкова С.А. Когнитивные нарушения у детей и подростков с последствиями черепно-мозговой травмы. http://www.psychopro.ru
6. Laleh Gharahbaghian et al. Pediatric Traumatic Brain Injury: Epidemiology, Pathophysiology, Diagnosis, and Treatment. Pediatric Emergency Medicine Reports. 15(9):105–115, SEP 2010
7. Natasha L. Heather et al. Glasgow Coma Scale and Outcomes after Structural Traumatic Head Injury in Early Childhood. PLoS One. 2013; 8(12): e82245. doi: 10.1371/journal.pone.0082245

Причины черепно-мозговых травм с возратом как правило различны, вследствие разной актичности детей. Так например в грудном возрасте дети чаще получают травмы из-за падения с пеленального столика либо кроватки, то есть с небольшой высоты. В дошкольном возрасте, чаще возникает падение с большей высоты, например при раскачивании на качелях, а уже в среднем и старшем возрастах черепно-мозговые травмы являются следствием дорожно-транспортных происшествий или подвижных игр.

ДТП – дорожно-транспортное происшедствие

1. Popernack ML, Gray N, Reuter-Rice K. Moderate-to-Severe Traumatic Brain Injury in Children: Complications and Rehabilitation Strategies.//J Pediatr Health Care. 2015 May-Jun;29(3):e1-7.
2. Traumatic Brain Injury (TBI)-Induced Spasticity: Neurobiology, Treatment, and Rehabilitation. Bose P., Hou J., Thompson F.J. Brain Neurotrauma: Molecular, Neuropsychological, and Rehabilitation Aspects. Boca Raton (FL): CRC Press/Taylor & Francis; 2015. Chapter 14.
3. С.А. Валиуллина, Е.А. Шарова. Эпидемиологические аспекты черепно-мозговой травмы у детей. Нейрохирургия и неврология детского возраста, 2-3/2012. с.80-90

1. Louise M. et al. Intellectual, Behavioral, and Social Outcomes of Accidental Traumatic Brain Injury in Early Childhood. Pediatrics 2012;129:e262–e268
2. Клинические рекомендации КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ВЕДЕНИЮ ДЕТЕЙ С ТЯЖЕЛОЙ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМОЙ НА I ЭТАПЕ МЕДИЦИНСКОЙ РЕАБИЛИТАЦИИ 2016
3. Чухловина М.Л. Особенности диагностики черепно-мозговой травмы в детском возрасте. Педиатр. Том IV, N 4, 2013. c.56-60.
4. Dumas H.M. et al. Lower extremity spasticity as an early marker of ambulatory recovery following traumatic brain injury. Childs Nervous System. 2003 Feb;19(2):114-8.
5. Немкова С.А. Когнитивные нарушения у детей и подростков с последствиями черепно-мозговой травмы. http://www.psychopro.ru
6. Laleh Gharahbaghian et al. Pediatric Traumatic Brain Injury: Epidemiology, Pathophysiology, Diagnosis, and Treatment. Pediatric Emergency Medicine Reports. 15(9):105–115, SEP 2010
7. Natasha L. Heather et al. Glasgow Coma Scale and Outcomes after Structural Traumatic Head Injury in Early Childhood. PLoS One. 2013; 8(12): e82245.

Повреждения и последствия ЧМТ

Первичные повреждения (непосредственно в момент воздействия): повреждение паренхимы мозга в результате непосредственного воздействия предмета, быстрого ускорения/торможения, проникающего ранения, воздействия взрывной волны и др. → контузия, гематома, повреждение проводящих путей, отёк мозга.

Вторичные повреждения (отсроченные результаты первичного повреждения): нарушения мозгового кровотока, вторичная ишемия, нарушение электролитного баланса и гибель нейронов, повышение ВЧД и дальнейшее нарушение гемо- и ликвородинамики мозга.

Механизм, локализация, объём повреждения и вмешательства, проведённые в первые часы после травмы, определяют
отдалённые последствия ЧМТ

Повреждение головного мозга индивидуально и степень инвалидизации напрямую зависит от механизма и тяжести травмы.
В 2012 году в США вышло «Руководства по экстренной медицинской помощи при тяжелой травматической травме головного мозга у детей грудного и раннего возраста» ( Kochanek et al., 2012 ). , где четко написано пошагово, как мы должны осуществить нейрозащиту и восстановить перфузию мозга.

Последствия ЧМТ в детском возрасте^1-2

Наши американские коллеги еще в 2003 году показали, что спастичность, развивающаяся у детей с ЧМТ в острый период реабилитации, является неблагоприятным прогностическим фактором восстановления ходьбы на 2-3 этапах реабилитации. В частности, 70% пациентов, которые развили спастичность в первый месяц, не восстановили ходьбу на 2-3 этапе реабилитации. И наоборот, 80% пациентов без спастичности научились ходить снова и ходили неплохо.

Спастичность – частый симптом для другого заболевания детского возраста с поражением ЦНС - ДЦП, но есть принципиальные отличия в восстановлении и реабилитации

ДЦП^1-3:

двигательные и постуральные нарушения обусловлены поражением ЦНС в перинатальном периоде
механизмы вертикализации, регуляции движений и удержания позы еще не были сформированы
реабилитация направлена на коррекцию патологического стереотипа и обучению движению на фоне существующих патологических рефлексов и деформаций
улучшение двигательных навыков, как правило, происходит до 5-7 лет, в зависимости от уровня GMFCS, далее реабилитация направлена преимущественно на поддержание достигнутых функций и профилактику вторичных ортопедических деформаций

Последствия ЧМТ^4-6:

повреждение ЦНС в позднем постнатальном периоде
механизмы вертикализации и движений уже сформированы, есть опыт правильных позных и двигательных установок
реабилитация направлена на восстановление знакомых движений и приспособлении к имеющимся деформациям и изменённому мышечному тонусу
основная положительная динамика после ЧМТ приходится на первые год(ы) реабилитации

Данные различия объясняют не только особенности выбора методов реабилитации, но и разные сроки восстановления, и прогноз. В отдалённые сроки и ЧМТ, и ДЦП уже больше похожи друг на друга по реакции на реабилитацию, т.к., в том числе, успевают сформироваться вторичные деформации. А при ДЦП минимальные улучшения тоже могут происходить и с старшем возрасте.

ЦНС – центральная нервная система; ДЦП – детский церебральный паралич; GMFSC - Система классификации больших моторных функций -

1. С.А. Немкова и соавт. СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ В КОМПЛЕКСНОЙ РЕАБИЛИТАЦИИ ДЕТЕЙ С ПОСЛЕДСТВИЯМИ ИНСУЛЬТА, ДЕТСКИМ ЦЕРЕБРАЛЬНЫМ ПАРАЛИЧОМ И ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМОЙ. ФАРМАТЕКА № 11 — 2015. с.52-59
2. Бадалян Л.О. Детские церебральные параличи / Л.О. Бадалян, Л.Т. Журба, О.В. Тимонина. – Киев: Здоровье, 1988. – 327 с.
3. А.Л. Куренков и соавт. Применение препарата ботулинического токсина типа А (Ботокс) в лечении детского церебрального паралича. Нервно-мышечные болезни,3,2014. С. 28-41
4. Клинические рекомендации КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ВЕДЕНИЮ ДЕТЕЙ С ТЯЖЕЛОЙ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМОЙ НА I ЭТАПЕ МЕДИЦИНСКОЙ РЕАБИЛИТАЦИИ 2016
5. Traumatic Brain Injury (TBI)-Induced Spasticity: Neurobiology, Treatment, and Rehabilitation. Bose P., Hou J., Thompson F.J. Brain Neurotrauma: Molecular, Neuropsychological, and Rehabilitation Aspects. Boca Raton (FL): CRC Press/Taylor & Francis; 2015. Chapter 14
6. Management of spasticity and dystonia in children with acquired brain injury with rehabilitation and botulinum toxin A. Guettard E., Roze E., Abada G., Lemesle C., Vidailhet M., Laurent-Vannier A., Chevignard M.P. Dev Neurorehabil. 2009 Jun;12(3):128-38.

1. Myra L. Popernack. Moderate-to-Severe Traumatic Brain Injury in Children: Complications and Rehabilitation Strategies. J Pediatr Health Care. 2015 ; 29(3): e1–e7.
2. Allison Brashear Spasticity Diagnosis and Management стр. 10 2016 Demos Medical Publishing
3. 1 Management of spasticity and dystonia in children with acquired brain injury with rehabilitation and botulinum toxin A. Guettard E., Roze E., Abada G., Lemesle C., Vidailhet M., Laurent-Vannier A., Chevignard M.P. Dev Neurorehabil. 2009 Jun;12(3):128-38.
4. 2 Traumatic Brain Injury (TBI)-Induced Spasticity: Neurobiology, Treatment, and Rehabilitation. Bose P., Hou J., Thompson F.J. Brain Neurotrauma: Molecular, Neuropsychological, and Rehabilitation Aspects. Boca Raton (FL): CRC Press/Taylor & Francis; 2015. Chapter 14.
5. Spasticity in children. Yasser Awaad, MD and Tamer Rizk, MD. Journal of Taibah University Medical Sciences (2012) 7(2), 53–60
6. D. Fehlings. Botulinum toxin assessment, intervention and follow-up for paediatric upper limb hypertonicity: international consensus statement. European Journal of Neurology 2010, 17 (Suppl. 2): 38–56

1. Allison Brashear Spasticity Diagnosis and Management стр. 10 2016 Demos Medical Publishing
2. Management of spasticity and dystonia in children with acquired brain injury with rehabilitation and botulinum toxin A. Guettard E., Roze E., Abada G., Lemesle C., Vidailhet M., Laurent-Vannier A., Chevignard M.P. Dev Neurorehabil. 2009 Jun;12(3):128-38.
3. Traumatic Brain Injury (TBI)-Induced Spasticity: Neurobiology, Treatment, and Rehabilitation. Bose P., Hou J., Thompson F.J. Brain Neurotrauma: Molecular, Neuropsychological, and Rehabilitation Aspects. Boca Raton (FL): CRC Press/Taylor & Francis; 2015. Chapter 14.
4. Spasticity in children. Yasser Awaad, MD and Tamer Rizk, MD. Journal of Taibah University Medical Sciences (2012) 7(2), 53–60
5. D. Fehlings. Botulinum toxin assessment, intervention and follow-up for paediatric upper limb hypertonicity: international consensus statement. European Journal of Neurology 2010, 17 (Suppl. 2): 38–56
6. Dumas HM, Haley SM, Carey TM, Ludlow LH, Rabin JP. Lower extremity spasticity as an early marker of ambulatory recovery following traumatic brain injury// Childs Nerv Syst. 2003 Feb;19(2):114-8

Раннее начало реабилитации согласно клиническим рекомендациям

Реабилитацию рекомендовано начинать как можно раньше в острейшем и остром периодах ЧМТ в реанимации, продолжать в палате интенсивной терапии нейрохирургического/ травматологического отделения, на койках специализированного отделения (первый-ранний этап реабилитации при V–IV уровнях курации)

Уровень убедительности рекомендаций В
(Уровень достоверности доказательств - 2)

После выписки из первичного стационара реабилитация продолжается на втором этапе в условиях круглосуточного отделения\центра для пациентов с повреждениями ЦНС (второй этап реабилитации – при III–IV уровнях курации). Третий этап реабилитации проводится в условиях амбулаторного реабилитационного отделения, реабилитационного дневного стационара, в форме дистанционной реабилитации. Для каждого этапа характерны свои цели, задачи, состав мультидисциплинарной команды.

Ботулинотерапия при спастичности в результате приобретённых повреждений головного мозга

По данным международного доказательного
обзора по лечению среднетяжёлых и тяжёлых
повреждений головного мозга, инъекции БТА:
«могут быть эффективны для снижения
спастичности в верхних и нижних конечностях
у детей и подростков».

1. Ботулинотерапия при детском церебральном параличе: практические советы и ультразвуковой контроль/О.А. Клочкова, А.Л. Куренков. – 2-е изд., перераб. и доп. – М.: МЕДпрес-информ, 2023.-272С.: ил.
2. Бойко А. Ю. и др. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ" РАННЯЯ НЕЙРОРЕАБИЛИТАЦИЯ ДЕТЕЙ С ТЯЖЕЛОЙ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМОЙ« 2016

1. Allison Brashear Spasticity Diagnosis and Management стр. 10 2016 Demos Medical Publishing
2. Management of spasticity and dystonia in children with acquired brain injury with rehabilitation and botulinum toxin A. Guettard E., Roze E., Abada G., Lemesle C., Vidailhet M., Laurent-Vannier A., Chevignard M.P. Dev Neurorehabil. 2009 Jun;12(3):128-38.
3. Traumatic Brain Injury (TBI)-Induced Spasticity: Neurobiology, Treatment, and Rehabilitation. Bose P., Hou J., Thompson F.J. Brain Neurotrauma: Molecular, Neuropsychological, and Rehabilitation Aspects. Boca Raton (FL): CRC Press/Taylor & Francis; 2015. Chapter 14.
4. Spasticity in children. Yasser Awaad, MD and Tamer Rizk, MD. Journal of Taibah University Medical Sciences (2012) 7(2), 53–60D. Fehlings. Botulinum toxin assessment, intervention and follow-up for paediatric upper limb hypertonicity: international consensus statement. European Journal of Neurology 2010, 17 (Suppl. 2): 38–56
5. Cipriano CA. Heterotopic ossification following traumatic brain injury and spinal cord injury. J Am Acad Orthop Surg. 2009 Nov;17(11):689-97.
6. J. M. Mazaux. EARLY REHABILITATION AFTER SEVERE BRAIN INJURY: A FRENCH PERSPECTIVE. J Rehab Med 2001; 33: 99–109

В рамках исследования Clemenzi 2012 изучена взаимосвязь сроков начала ботулинотерапии и реабилитационного потенциала пациента с ЧМТ. Данные проспективного исследования с участием 25 пациентов со спастичностью после ЧМТ
Шкала (индекс) Бартел – оценка уровня повседневной активности, оценка уровня независимости пациента в повседневной жизни.

Адаптировано:
1. D. Fehlings. Botulinum toxin assessment, intervention and follow-up for paediatric upper limb hypertonicity: international consensus statement. European Journal of Neurology 2010, 17 (Suppl. 2): 38–56
2. Robert Teasell. Evidence-Based Review of Moderate to Severe Acquired Brain Injury. Executive Summary-V9 (2013). ERABI Parkwood Hospital 801 Commissioners Rd E, London ON
3. Spasticity in children and young people with non-progressive brain disorders. London (UK): National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), 2017
4. Rehabilitation following acquired brain injury. National clinical guidelines, BSRM, 2003
5. Stroke in childhood. Clinical guidelines for diagnosis. Management and rehabilitation, 2004

1. Marcin Bonikowski, AbobotulinumtoxinA (Dysport®) in children with lower limb spasticity due to cerebral palsy: Safety and effi cacy results of a Phase III open-label extension study. Presented at the 25th Annual Meeting of the European Society for Movement Analysis in Adults and Children (ESMAC), Seville, Spain. 26 September –1 October 2016.
2. J. Van Rhijn, Botulinum toxin type A in the treatment of children and adolescents with an acquired brain injury, Brain Injury, May 2005; 19(5): 331–335

Еще в 2005 году было проведено открытое одноцентровое исследование по оценке применения ботулотоксина типа А у детей и подростков с ЧМТ. Пациенты были разделены на 3 группы: 1- ая группа с тетрапарезом и нарушением уровня сознания, 2-ая группа со спастичностью верхней конечности и 3-я группа со спастичностью нижней конечности. Целями лечения были: улучшение общего самочувствия (профилактика вторичных осложнений), улучшение функции руки (профилактика контрактур, уменьшение боли) и улучшение функции ноги. После инъекции БТА наблюдалось улучшение мышечного тонуса по шкале MAS , увеличение объема активных движений, а также отмечалось достижение поставленных целей во всех трех группах.
Стоит отметить, что после ЧМТ тонус может повышаться как в мышцах ног, так и рук, что пагубно влияет на самообслуживание детей и подростков, тем самым снижая качество их жизни. На примере результатов данного исследования можно сказать, что улучшение уровня функционирования руки во второй группе, также сопровождалось продолжительной длительностью действия препарата (более 5 месяцев).

Для лечения детей со спастичностью вследствие ЧМТ официально одобрен препарат Диспорт®

Применение препарата Диспорт® у детей 2 лет и старше, показано при фокальной спастичности нижних и верхних конечностей
Применение препарата Диспорт® разрешено как вследствие ДЦП, так и после черепно-мозговой/ спинно-мозговой травмы или инсульта
В инструкции по медицинскому применению препарата зарегистрированы дистальные и проксимальные группы мышц нижних конечностей
Проведение инъекции возможно при любой локализации спастического пареза (моно-, геми-, пара-, тетрапарез)

В лечении детей со спастичностью, вследствие ЧМТ первой линией является ботулинотерапия. В свою очередь препарат Диспорт® возможно применять у пациентов со спастичностью вне зависимости от ее этиологии, а также в проксимальные и дистальные группы мышц как верхних, так и нижних конечностей.

Развитие спастичности при черепно-мозговой травме у детей

Поздравляем, Вы прошли лекцию!

Материал предназначен для специалистов здравоохранения.

Полная информация о препарате содержится в инструкции по медицинскому применению препарата (ИМП).

Компания не рекомендует применять свои препараты способами, отличными от описанных в ИМП.

Информация предоставляется медицинским работникам в соответствии с пп.4 п.1 и п.2 ст. 74 ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации».

Служба медицинской поддержки по препаратам компании «Ипсен» (в рамках инструкции по применению):
Электронная почта: medical.Information.russia.CIS@ipsen.com
Телефон: +7 800 700-40-25 (бесплатный номер телефона по всей Российской Федерации)

В случае обращения на почтовый адрес medical.Information.russia.CIS@ipsen.com и по телефону +7 800 700-40-25 Ваши данные будут обрабатываться компанией Ipsen Pharma SAS (Адрес: 65 Quai Georges Gorse, 92100 Boulogne Billancourt, France), ООО «Ипсен» и аффилированным лицам группы компаний Ипсен (если это будет необходимо для ответа), а также по поручению компании Ipsen Pharma SAS специалистами контактного центра ProPharma Group MIS Ltd. (Адрес: Olliver, Aske, Richmond, North Yorkshire DL10 5HX UK). Если Вы не согласны, чтобы ваши персональные данные обрабатывались компанией ProPharma Group MIS Ltd. просьба обращаться по телефону: 84952585400.

Контакты для сообщений о нежелательных явлениях/реакциях и/или особых ситуациях:
Электронная почта: pharmacovigilance.russia@ipsen.com;
Телефон: +7 495 258-54-00.

Контакты для сообщений о претензиях по качеству продуктов:
Электронная почта: qualitycomplaints.russia.cis@ipsen.com;
Телефон: +7 495 258-54-00.

ООО «Ипсен», 109147, г. Москва, внутригородская территория (внутригородское муниципальное образование) города федерального значения муниципальный округ Таганский, Таганская ул., д. 17-23, этаж 2, помещение I, комнаты 16, 18, 18А, 18Б, 18В, 19-27, 30-36, 36А, 38, 39А, 39Б, 39В. +7 495 258-54-00, факс +7 495 258-54-01, сайт www.ipsen.com/russia/

DYSNE-RU-001509-12072024

Гайнетдинова Дина Дамировна – заслуженный врач Российской Федерации; доктор медицинских наук; профессор; заведующий кафедрой неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава Российской Федерации»; действительный член академии наук Республики Татарстан.

План лекции

Факторы, влияющие на выраженность эффекта и продолжительность действия ботулотоксина
Методы контроля точности инъекций: преимущества и недостатки
- Анатомический контроль
- Электромиографический контроль
- Ультразвуковой контроль
- Другие методы контроля
Ультразвуковой контроль точности инъекций БТА* – «золотой стандарт» в педиатрии
- Технические аспекты УЗ-контроля
- УЗ-изображение анатомических структур при проведении инъекций

Вначале мы поговорим о факторах, которые влияют на выраженность эффекта и продолжительность действия ботулотоксина, далее рассмотрим основные методы контроля точности при проведении ботулинотерапии и в завершении более подробно остановимся на ультразвуковом методе, который является основным в педиатрии.

Задачи лекции

Получить представление о факторах, влияющих на выраженность эффекта ботулинотерапии в педиатрии
Ознакомиться с наиболее распространёнными методами контроля точности инъекций БТА, их преимуществами и недостатками
Ознакомиться с основами ультразвукового контроля точности инъекций БТА в педиатрии

Основными задачами данной лекции будет ознакомление с факторами, влияющими на уровень эффективности инъекций БТА у детей, формирование представления о преимуществах и недостатках основных методов контроля точности инъекций и более подробное знакомство с «золотым стандартом» при проведении ботулинтерапии у детей – ультразвуковым методом

Факторы, лежащие в основе успеха ботулинотерапии

Определение приоритетов реабилитации для пациента,
Определение цели ботулинотерапии для конкретного ребёнка

Учёт всех паттернов спастичности, их взаимного влияния,
Учёт патологических синкинезий и синергий,
Учёт вторичной слабости мышц-антагонистов,
Исключение фиксированных контрактур

Правильный расчёт дозы для каждой мышцы и функционального сегмента конечности
Контроль точности введения препарата

Уровень эффективности проведения ботулинотерапии определяется грамотным выполнением всех этапов подготовки и планирования инъекций. Само введение препарата БТА – это лишь завершающий шаг. Безусловно, от качества и техники проведения инъекций зависит эффективность применения метода, но важно помнить, что спастичность – лишь одно из нарушений у детей с повреждением ЦНС. Важно учитывать все сопутствующие проблемы и симптомы, а также индивидуальные цели и ожидания семьи и пациента.

Причины неэффективности ботулинотерапии^1-3

Ошибка в выборе пациента и целевых мышц
Вторичные изменения мышц вследствие спастичности, формирования стойких суставных контрактур²

Ошибки в разведении препарата, неадекватный выбор дозы
Неправильный учет толщины подкожной жировой клетчатки, глубины залегания мышцы и т.п.
Неоптимальная техника инъекции
Нарушение условий хранения препарата
Иммунологическая резистентность*

*Образование противоботулинических антител отмечено в редких случаях у больных, которым проводили терапию препаратом Диспорт³.

Основные причины неэффективности ботулинотерапии кроются в неправильном выборе пациентов, целевых мышц, расчёте дозы препарата, а также нарушении техники выполнения инъекций БТА. Истинная иммунологическая резистентность встречается крайне редко и не должна рассматриваться, как основная и первостепенная причина.

1. Куренков А.Л., Клочкова О.А. и др. Первый Российский консенсус по применению многоуровневых инъекций Abobotulinumtoxin A при лечении спастических форм детского церебрального паралича // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016 Т. 11, № 116. С. 121–130.
2. Клочкова О.А., Куренков А.Л., Кенис В.М. Формирование контрактур при спастических формах детского церебрального паралича: вопросы патогенеза // Ортопедия, травматология и восстановительная хирургия детского возраста. 2018. Т. 6, № 1. С. 58–66.
3. Инструкция по применению Диспорт® 500 ЕД; РУ № П N011520/01

Возможные причины снижения эффективности терапии при отсутствии контроля точности инъекций^1-3

Недостаточная длина иглы, особенно для глубоких мышц или при выраженной подкожной жировой клетчатке
Отсутствие визуального контроля точности попадания иглы в целевую мышццу
Структурные изменения в мышце в результате длительной спастичности – затруднение распределения препарата, смещение мышц из стандартного анатомического расположения

m. gastrocnemius (толщина подкожной жировой клетчатки)

Недостаточная длина иглы инсулинового шприца (обычно – 12 мм) может быть причиной снижения результативности ботулинотерапии не только при выполнении инъекций в мышцы второго и третьего слоя, но и у пациентов с лишним весом при большой величине подкожной жировой клетчатки.
Отсутствие визуального контроля точности инъекций БТА также часто приводит к ошибкам попадания иглы в мышцы-мишени. Это особенно значимо у детей дошкольного возраста, когда размеры мышц намного меньше, чем у взрослых; при особенностях расположения мышц (например, вариативность расположения латеральной головки икроножной мышцы); при смещении мышц из стандартного расположения при длительно существующей спастичности и вторичных ортопедических деформациях.
Решением данных проблем является использование дополнительных методов контроля точности ботулинотерапии.

Изображение предоставлено кд.м.н., заведующий лабораторией нервных болезней ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России Куренковым А.Л.

1. Клочкова О.А., Куренков А.Л., Мамедъяров А.М., Намазова-Баранова Л.С., Геворкян А.К., Каримова Х.М. Контроль точности инъекций ботулинического токсина типа «А» при спастических формах детского церебрального паралича: выбор методики. Педиатрическая фармакология. 2013; 10(2): 80-86.
2. Куренков А.Л., Клочкова О.А. с соавт. Первый Российский консенсус по применению многоуровневых инъекций Abobotulinumtoxin A при лечении спастических форм детского церебрального паралича. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2016; 11 (116): С. 121-130.
3. Hustedt U. Botulinumtoxin bei spastischen Bewegungsstörungen: ultraschallgestützte Technik und Anwendung. Marburg: KVM, 2011.

Для контроля точности инъекций БТА могут быть использованы различные методы. Их выбор определяется доступностью того или иного оборудования, а также областью применения ботулинотерапии. Самый простой и доступный метод – анатомическое ориентирование. Его модификацией является техника Бухтала, которая изначально применялась в игольчатой ЭМГ для определения правильного расположения игольчатого электрода. В настоящее время в педиатрической практике для ботулинотерапии обычно используют ультразвуковой контроль точности, значительно реже - электромиографический контроль, который в ряде случаев может дополняться электростимуляцией. Для специальных задач иногда применяют эндоскопические и рентгенологические методы контроля точности при выполнении инъекций препаратов БТА.

КТ – компьютерная томография

1. Клочкова О.А., Куренков А.Л. Ботулинотерапия при детском церебральном параличе: практические советы и ультразвуковой контроль / – М.: МЕДпресс-информ, 2020. – 248 с.: ил.
2. Клочкова О.А., Куренков А.Л. И соавт. Контроль точности инъекций ботулинического токсина типа А при спастических формах детского церебрального паралича: выбор методики// Педиатрическая фармакология. 2013. Т. 10. № 2. С. 80-86.
3. Heinen F., Desloovere K., Schroeder A.S., et. al. The updated European Consensus 2009 on the use of Botulinum toxin for children with cerebral palsy. Eur J Paediatr Neurol. 2010;14:45–66.

Анатомические ориентиры, пальпация

Фото предоставлено кд.м.н., заведующий лабораторией нервных болезней ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России Куренковым А.Л.

быстрота и удобство,
не требуется дополнительное оборудование и расходные материалы

отсутствие визуализации попадания иглы в целевую мышцу
риск повреждения прилегающих анатомических структур

Для поверхностно расположенных мышц при минимальной выраженности подкожной жировой клетчатки возможно применять пальпаторный контроль при хорошем знании анатомического расположения основных целевых мышц. Как правило для мышц нижних конечностей этот подход применяют при инъецировании икроножной, полусухожильной, длинной приводящей мышц, для верхних конечностей – при инъецировании двуглавой и плечевой мышц. Однако даже для этих мышц существует риск неправильного распределения препарата в силу вышеперечисленных причин.

Модификацией анатомического контроля является техника Бухтала: игла вводится в точку предполагаемого расположения мышцы. Затем врач производит пассивные движения в суставах, связанных с мышцей. Если одновременно возникает синхронное движением иглы, значит игла расположена в толще мышцы. Затем к игле присоединяется шприц с раствором препарата БТА и выполняется введение.

Точность попадания при анатомическом ориентировании

226 детей, 1372 инъекции БТА

При анатомическом ориентировании точность попадания иглы составила:

78% — для икроножных/камбаловидной мышц,
68% ― для длинной и короткой мышц, приводящих бедро,
62% ― для двуглавой мышцы плеча,
46% ― для полуперепончатой и полусухожильной мышц,
32% ― для мышцы, приводящей первый палец кисти,
22% ― для круглого пронатора,
16% ― для локтевого сгибателя запястья,
12% ― для лучевого сгибателя запястья и задней большеберцовой мышцы

Несмотря на несомненные преимущества пальпаторного метода контроля выполнении инъекций БТА, точность попадания в большинство целевых мышц при этом страдает. Так в австралийском исследовании было продемонстрировано, что опытный ботулинотерапевт допускает ошибки расположения инъекционной иглы даже в поверхностно расположенные мышцы при использовании анатомического ориентирования с пальпаторным контролем. А в мышцы предплечья и заднюю большеберцовую мышцы процент точного попадания и вовсе снижается до 22-12%.

Электромиография и электростимуляция^1,2

Достоинства:

точность локализации концевой пластинки в мышце;
возможность визуального контроля движения стимулируемой мышцы

Недостатки:

дополнительное оснащение и расходные материалы;
увеличение толщины иглы;
сложность сотрудничества с ребёнком, особенно при необходимости перемещения иглы и стимуляции;
риск повреждения прилежащих анатомических структур;
сложность выделения сигнала от конкретной мышцы/движения отдельной мышцы при спастичности у детей;
ограничение применения при наркозе;
невозможность применения при инъекциях в железы.

Одним из распространённых методов контроля точности инъекций БТА во взрослой практике является электромиография, в том числе с использованием электростимуляции.
При использовании данного метода на основании анатомических ориентиров в целевую мышцу вводится ЭМГ-игла. Ориентируясь на ЭМГ сигнал от мышцы (как графический, так и звуковой), врач определяет точность расположения иглы и её локализацию относительно концевой пластики мышцы – места оптимального введения препарата. Далее через иглу вводится БТА.
Данный метод особенно удобно применять при лечении дистонии. Однако в широкой педиатрической практике ЭМГ-контроль имеет ряд существенных ограничений, перечисленных на слайде.

1. Клочкова О.А., с соавт. Контроль точности инъекций ботулинического токсина типа А при спастических формах детского церебрального паралича: выбор методики// Педиатрическая фармакология. 2013. Т. 10. № 2. С. 80-86.
2. Куренков А.Л., с соавт. Электромиографические исследования при выработке оптимальной тактики инъекций препарата ботулинического токсина типа А у детей со спастическими формами церебрального паралича// Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2013. Т. 113. № 5-2. С. 53-60.

Эндоскопические и рентгенологические методы^1-2

Компьютерная томография (глубоко расположенные мышцы, примыкающие к анатомически важным структурам)
Флюороскопия
Эндоскопия (гастроэнтерологические, урологические показания, спастическая дисфония и др.)

Недостатки методов для педиатрической практики:

необходимость седации/наркоза;
дополнительное оборудование и расходные материалы;
необходимость участия дополнительных специалистов;
повышение лучевой нагрузки;
повышение трудовых и временных затрат

Эндоскопические и рентгенологические методы контроля точности выполнения инъекций БТА применяются в основном у взрослых пациентов для решения специальных задач. Так же при использовании этих подходов необходима слаженная и координированная работа нескольких медицинских подразделений. Для применения в педиатрии данные исследования также могут потребовать дополнительной седации или наркоза.

1. Клочкова О.А., Куренков А.Л. Ботулинотерапия при детском церебральном параличе: практические советы и ультразвуковой контроль / – М.: МЕДпресс-информ, 2020. – 248 с.: ил.
2. Клочкова О.А., Куренков А.Л. И др. Контроль точности инъекций ботулинического токсина типа А при спастических формах детского церебрального паралича: выбор методики// Педиатрическая фармакология. 2013. Т. 10. № 2. С. 80-86.

УЗИ – контроль точности инъекций БТА^1-3

Достоинства:

визуализация мышц и прилежащих структур
контроль введения препарата в реальном времени
отсутствие необходимости в значительных расходных материалах
безболезненность и отсутствие лучевой нагрузки
возможность документации инъекции
возможность сочетания с наркозом

Недостатки методов для педиатрической практики:

необходимость седации/наркоза;
дополнительное оборудование и расходные материалы;
необходимость участия дополнительных специалистов;
повышение лучевой нагрузки;
повышение трудовых и временных затрат

Наиболее удобным и безопасным методом контроля точности инъекций БТА в педиатрии на сегодняшний день признан ультразвуковой контроль. Для его использования не требуется отдельного сертификата врача УЗ-диагностики, поскольку методика используется только для навигации, а не для проведения диагностических процедур и написания заключений. Однако грамотное применение УЗ при инъекциях БТА требует дополнительного обучения врача-инжектора и отработки практических навыков, чему посвящён отдельный Модуль программы Teach&Touch.

1. Клочкова О.А., Куренков А.Л. Ботулинотерапия при детском церебральном параличе: практические советы и ультразвуковой контроль / – М.: МЕДпресс-информ, 2020. – 248 с.: ил.
2. Клочкова О.А., Куренков А.Л. и соавт. Контроль точности инъекций ботулинического токсина типа А при спастических формах детского церебрального паралича: выбор методики// Педиатрическая фармакология. 2013. Т. 10. № 2. С. 80-86.
3. Hustedt U. Botulinumtoxin bei spastischen Bewegungsstörungen: ultraschallgestützte Technik und Anwendung. Marburg: KVM, 2011.

УЗИ – контроль точности инъекций БТА^1-5

Преимущество УЗИ контроля точности инъекций в икроножные мышцы, по сравнению с пальпаторным и ЭМГ-контролем¹

«УЗИ-контроль точности инъекций БТА может улучшить клинические исходы лечения постинсультной спастичности, по сравнению с анатомическим ориентированием при введении иглы»²

Снижение дозы БТА для лечения писчего спазма при использовании УЗИ-контроля, по сравнению с пальпаторным контролем³

«Побочные эффекты (дисфагия) при инъекциях в грудинно-ключично-сосцевидную мышцу могут быть значимо уменьшены при использовании УЗИ контроля вместо ЭМГ-контроля»⁴

Среднее время, затрачиваемое на идентификацию и инъекцию БТА в 1 мышцу, колеблется от 5 сек (для поверхностных и крупных мышц) до 30 сек (для глубоких мышц, таких как задняя большеберцовая и подвздошно-поясничная)5. На примере 6000 инъекций в 70 различных мышц у 350 детей.

На слайде представлены лишь некоторые публикации, посвящённые эффективности использования УЗ-навигации при ботулинотерапии в разных областях медицины. Отдельно обращаем Ваше внимание на последнее исследование, в котором показано, что время на процедуру ботулинотерапии под УЗ-контролем увеличивается минимально, в то время как точность нахождения целевых мышц при этом оптимальна.

1. Picelli A. et al. Botulinum toxin type A injection into the gastrocnemius muscle for spastic equinus in adults with stroke: a randomized controlled trial comparing manual needle placement, electrical stimulation and ultrasonography-guided injection techniques. Am J Phys Med Rehabil ,2012;91(11): 957-64.
2. Santamato A. et al. Can botulinum toxin type A injection technique influence the clinical outcome of patients with post-stroke upper limb spasticity? A randomized controlled trial comparing manual needle placement and ultrasound-guided injection techniques. J Neurol Sci., 2014, 15;347(1-2):39-43.
3. Walter U. et al. Ultrasound-guided botulinum toxin injections in neurology: technique, indications and future perspectives. Expert Rev Neurother. 2014;14(8):923-36.
4. Hong J.S. et al. Elimination of dysphagia using ultrasound guidance for botulinum toxin injections in cervical dystonia. Muscle Nerve, 2012;46(4):535-9.
5. Berweck S. et al. Sonography-guided injection of botulinum toxin in children with cerebral palsy. Lancet. 2004, 17;363(9404):249-50.

Принцип УЗИ^1-3

Ультразвук — звуковые волны высокой частоты. Чем выше частота волны, тем выше разрешающая способность датчика
Физическая основа УЗИ — пьезоэлектрический эффект
Ткани организма обладают разным акустическим сопротивлением — в разной степени препятствуют распространению ультразвука в свою глубину

Пучок УЗ-волн достигает границы двух сред с разным акустическим сопротивлением. Часть волн отражается и возвращается на датчик, часть идет глубже, постепенно теряя энергию, пока не иссякнет.

Датчик ультразвукового аппарата является попеременно то источником ультразвуковых волн, то их приемником. Коэффициент отражения зависит от акустических свойств тканей тела и от разности величин акустического сопротивления граничащих друг с другом тканей. Чем это различие больше, тем больше отражение и интенсивность зарегистрированного сигнала, а значит, тем светлее и ярче он будет выглядеть на экране УЗ-аппарата.

1. Клочкова О.А., Куренков А.Л. Ботулинотерапия при детском церебральном параличе: практические советы и ультразвуковой контроль / – М.: МЕДпресс-информ, 2020. – 248 с.: ил.
2. Коваленко А.П., Мисиков В.К. Атлас ультразвуковой визуализации мышц для ботулинотерапии: Спастичность. Диагностика и лечение. – М. [СПб.]: 2020. – 264 с.
3. Alter K.E., Hallett M., Karp B., Lungu C. Ultrasound-Guided Chemodenervation Procedures. Demos Medical Publishing, LLC, 2013.

Формирование изображения^1-3

Чем больше различие акустического сопротивления двух соседних сред, тем больше интенсивность сигнала, тем светле и ярче изображение на экране

Плотные и твёрдые ткани выглядят светлыми, эластичные и менее плотные – тёмными

Гиперэхогенные: кости, фасции, сухожилия;
Гипоэхогенные: мышцы, жир;
Безэхогенные: кровеносные сосуды, кисты;
Изоэхогенные – похожие по плотности на окружающие ткани

Плотные твердые ткани на УЗИ выглядят светлыми, а эластичные и менее плотные – темными. По эхогенности ткани могут быть описаны как безэхогенные, изоэхогенные, гиперэхогенные и гипоэхогенные. Кости, фасции, сухожилия являются гиперэхогенными – на экране они выглядят яркими, светлыми. Мышцы, жир являются гипоэхогенными – выглядят более темными по сравнению с другими структурами. Кровеносные сосуды, кисты, кровоизлияния описывают как безэхогенные структуры – они выглядят самыми темными. Изоэхогенные структуры похожи на окружающие их ткани, например, так выглядит липома.

1. Клочкова О.А., Куренков А.Л. Ботулинотерапия при детском церебральном параличе: практические советы и ультразвуковой контроль / – М.: МЕДпресс-информ, 2020. – 248 с.: ил.
2. Коваленко А.П., Мисиков В.К. Атлас ультразвуковой визуализации мышц для ботулинотерапии: Спастичность. Диагностика и лечение. – М. [СПб.]: 2020. – 264 с.
3. Alter K.E., Hallett M., Karp B., Lungu C. Ultrasound-Guided Chemodenervation Procedures. Demos Medical Publishing, LLC, 2013.

За счёт разницы в эхогенности разные структуры имеют разное, но достаточно характерное изображение при УЗ-исследовании. Важно научиться распознавать основные анатомические ориентиры и структуры. Пример изображения мышц, фасций, костей представлен на слайде. Для определения глубины залегания целевых мышц и выбора длины иглы можно ориентироваться на изоэхо генные шкалу глубины (справа или слева самого УЗ-изображения).

Датчики для УЗИ

В медицине чаще всего используют частоты 2-29 МГц^1,2
Наиболее удобным и общепринятым для визуализации мышц считаются линейные датчики шириной около 38-50 мм и рабочей частотой 3-18 МГц

Частота (МГц)	Глубина фокуса изображения	Применение
3	12-20 см	Гинекология
5	12-15 см	Глубокие мышцы (piriformis, psoas, iliacus)
7,5	8-10 см	Мышцы средней глубины (бедро, голень)
10	5 см	Мышцы средней глубины (голень, рука, бедро – у детей)
12	3,5 см	Поверхностные мышцы (голень, предплечье)
17	2 см	Поверхностные (лицо, кисть, стопа)

Обычно для ботулинотерапии применяют линейные датчики со стандартным диапазоном частот (указан на датчике или в прилагающейся к УЗ-прибору инструкции), что позволяет четко увидеть как поверхностно расположенные мышцы, так и глубокие. В современных УЗ-аппаратах также имеется возможность программной настройки наилучшего изображения на различной глубине сканирования, т.е. в зависимости от клинической необходимости глубина фокуса изображения может быть изменена при использовании одного и того же датчика.

1. Клочкова О.А., Куренков А.Л. Ботулинотерапия при детском церебральном параличе: практические советы и ультразвуковой контроль / – М.: МЕДпресс-информ, 2020. – 248 с.: ил.
2. Коваленко А.П., Мисиков В.К. Атлас ультразвуковой визуализации мышц для ботулинотерапии: Спастичность. Диагностика и лечение. – М. [СПб.]: 2020. – 264 с.

Контроль расположения прилежащих анатомических структур^1,2

Цветное допплеровское картирование - выделение на эхограмме цветом характера кровотока в области интереса.
Позволяет оценить направление и распределение скоростей кровотока. Кровоток к датчику принято картировать красным цветом, от датчика - синим цветом.
Необязательно для проведения инъекций БТА, но могут облегчать ориентацию в тканях.

Применение различных режимов, в частности, цветного допплеровского картирования позволяет более точно ориентироваться во взаимном расположении интересующих целевых мышц. Это позволяет избежать ятрогенных осложнений и провести безопасно инъекции. Особенно это необходимо при проведении инъекций в мышцы предплечья или глубоко расположенные мышцы голени (заднюю большеберцовую)

Фото предоставлено к.м.н., ст.н.с., врач невролог Центр реабилитации «Апрель» Клочковой О.А.
1. Клочкова О.А., Куренков А.Л. Ботулинотерапия при детском церебральном параличе: практические советы и ультразвуковой контроль / – М.: МЕДпресс-информ, 2020. – 248 с.: ил.
2. Коваленко А.П., Мисиков В.К. Атлас ультразвуковой визуализации мышц для ботулинотерапии: Спастичность. Диагностика и лечение. – М. [СПб.]: 2020. – 264 с.

Использование разного расположения линейного датчика позволяет более «объемно» представить целевую мышцу, в деталях оценить структуру мышцы как в области брюшка, так и на периферии, а также провести документацию введения препарата в конкретную мышцу. Также изменение расположения линейного датчика позволяет по-разному увидеть введенную в мышцу-мишень иглу – только её кончик при поперечном расположении датчика и практически всю длину иглы при продольном положении датчика.

Использование УЗ-контроля позволяет не только найти мышцу-мишень, но и оценить её структуру, выбрать оптимальное место введения препарата. На слайде представлены примеры вторичных изменений мышц вследствие длительно существующей спастичности. В подобных случаях вводить БТА необходимо в наименее изменённую часть мышцы.

1. Клочкова О.А., Куренков А.Л. Ботулинотерапия при детском церебральном параличе: практические советы и ультразвуковой контроль. М.: МЕДпресс-информ, 2020. 248 с.
2. Hustedt U. Botulinumtoxin bei spastischen Bewegungsstörungen: ultraschallgestützte Technik und Anwendung. Marburg: KVM, 2011.
3. Коваленко А.П., Мисиков В.К. Атлас ультразвуковой визуализации мышц для ботулинотерапии: Спастичность. Диагностика и лечение. М. [СПб.], 2020. 264 с.
4. Настольный атлас ботулинотерапевта: ультразвуковой контроль инъекций ботулинического токсина / Под ред. С.Е. Хотьковой. М.: МЕДпресс-информ, 2020. 168 с.

Выводы

Уровень эффективности ботулинотерапии зависит как от правильного определения паттерна и целевых мышц, так и от соблюдения всех технических аспектов проведения инъекций, ключевым из которых является контроль точности введения препарата¹
В педиатрической практике наиболее безопасным и удобным методом контроля точности инъекций БТА на сегодня признан ультразвуковой контроль точности инъекций^1,2
Применение УЗ-контроля точности инъекций БТА позволяет визуализировать целевую мышцу, выбрать оптимальное место введения препарата, избежать повреждения прилежащих структур и документировать результаты процедуры^1-3

Таким, образом, инструментальный контроль точности инъекций является одним из важных аспектов повышения результативности и безопасности ботулинотерапии, особенно у пациентов детского возраста. Среди всех используемых на сегодняшний день методов контроля оптимальным для педиатрической практики считается УЗИ-контроль. Использование УЗ-навигации позволяет выбрать оптимальную точку инъекции в целевую мышцу и избежать повреждения прилежащих структур.

Основы контроля точности инъекций при проведении ботулинотерапии у детей

Поздравляем, Вы прошли лекцию!

Материал предназначен для специалистов здравоохранения.

Полная информация о препарате содержится в инструкции по медицинскому применению препарата (ИМП).

Компания не рекомендует применять свои препараты способами, отличными от описанных в ИМП.

Служба медицинской поддержки по препаратам компании «Ипсен» (в рамках инструкции по применению): Электронная почта: medical.Information.russia.CIS@ipsen.com Телефон: +7 800 700-40-25 (бесплатный номер телефона по всей Российской Федерации)

Контакты для сообщений о нежелательных явлениях/реакциях и/или особых ситуациях: Электронная почта: pharmacovigilance.russia@ipsen.com; Телефон: +7 495 258-54-00.

Контакты для сообщений о претензиях по качеству продуктов: Электронная почта: qualitycomplaints.russia.cis@ipsen.com; Телефон: +7 495 258-54-00.

DYSNE-RU-001463 – 05062024

В завершающей лекции модуля, посвященного цервикальной дистонии, будут освещены вопросы, касающиеся таких понятий, как распространение и диффузия БТА, будет сделан акцент на различия в составе препаратов, а также представлены ключевые данные об иммуногенности ботулинических токсинов, включая определения нейтрализующих и не нейтрализующих антител и их влияние на клинический эффект ботулинотерапии.

В ходе представленной лекции мы ознакомимся с составом и структурой различных препаратов БТА, остановимся на основных аспектах невзаимозаменяемости препаратов данной группы, вопросах их распространения и диффузии, а также иммуногенности. В завершении лекции вспомним о нежелательных явлениях, которые могут встречаться при терапии БТА, а также узнаем о показаниях и противопоказаниях препарата Диспорт^®.

Состав разных БТА^1-8

Вещество	Препарат БТА
Вещество	Ботокс^®	Диспорт^®	Ксеомин^®	Лантокс^®	Релатокс^®	Миотокс^®	Кунокс^®
Активное	Комплекс БТА – гемагглютинин комплекс 100 ЕД, 200 ЕД	Комплекс БТА – гемагглютинин комплекс 125 ЕД, 300 ЕД, 500 ЕД	БТА 50 ЕД и 100 ЕД	БТА 50 ЕД и 100 ЕД	Комплекс БТА – гемагглютинин 50 ЕД и 100 ЕД	Комплекс БТА – гемагглютинин 100 ЕД	Комплекс БТА — гемагглютинин 50 ЕД, 100 ЕД и 200 ЕД
Вспомогательное	Альбумин человека 500 (1000) мкг Натрия хлорид 0,9 (1,8) мг	Альбумин человека 125 мкг Лактозы моногидрат 2,5 мг	Сывороточный альбумин человека 1000 мкг Сахароза 4,7 мг	Желатин (бычий) 5 мг Декстран 25 мг Сахароза 25 мг	Желатин 6 мг Мальтоза 12 мг	Альбумин человека 0,5 мг Натрия хлорид 9,0 мг Вода для инъекций до 1 мл	Альбумин человека 0,25 (0,5; 1,0) мг Натрия хлорид 0,45 (0,9; 1,8) мг

Следуя плану, вспомним состав различных препаратов БТА. В препаратах Диспорт^®, Ботокс^®, Лантокс^®, Релатокс^®, Миотокс^® в качестве комплексообразующих белков выступают гемагглютинин и нетоксиновые негемагглютинины, что обеспечивает стабильность молекулы и потенциальную длительность действия препарата. Молекула препарата Ксеомин^® не содержит комплексообразующих белков, но во флаконе Ксеомина^® присутствует большее количество стабилизатора — человеческого альбумина — в сравнении с другими БТА.

1. Адаптировано - О.Р. Орлова, С.Л. Тимербаева, С.Е. Хатькова, Е.В. Костенко, Д.А. Красавина, Д.В. Захаров «Соотношение единиц действия различных препаратов ботулинического нейропротеина при использовании в неврологической практике». Журнал неврологии и психиатрии, 9, 2017.
2. Инструкция по применению Диспорт® 500 ЕД; РУ № П N011520/01
3. Инструкция по применению Ксеомин® 100 ЕД; РУ № ЛСР-004746/08
4. Инструкция по применению Ботокс® 200 ЕД; РУ № ЛП-002949
5. Инструкция по медицинскому применению Релатокс® 50 и 100 ЕД; РУ № ЛП-001593
6. Инструкция по медицинскому применению Лантокс® 50 и 100 ЕД; РУ № ЛСР-001587/08
7. Инструкция по медицинскому применению Миотокс® 100 ЕД; РУ № ЛП-005821
8. Инструкция по медицинскому применению Кунокс® 50, 100, 200 ЕД; РУ № ЛП-007860

Условия хранения и срок годности препаратов БТА^1-8

Препарат БТА	Температура хранения	Срок годности	Срок хранения разведенного препарата	Температура хранения разведенного препарата
Условия хранения и срок годности препаратов БТА
Диспорт®	2—8 °C	2 года	Не более 24 ч	2—8 °C
Ботокс®	2—8 °C или -5 °C	3 года	Не более 24 ч	2—8 °C
Ксеомин®	Не выше 25 °C	3 года	Не более 24 ч	2—8 °C
Лантокс®	(-5)—(-20) °C	3 года	Не более 4 ч	2—8 °C
Релатокс®	2—8 °C	2 года	Н/д	Н/д
Миотокс®	2—8 °C	2 года	Не более 24 ч	2—8 °C
Кунокс®	2—8 °C	2 года	Не более 24 ч	2—8 °C

* Транспортировать при температуре от -22 до 8 °С

Вспомним структуру и механизм действия ботулинического токсина. В естественных условиях БТА синтезируется в виде протеинсодержащего комплекса, имеет в своем составе активную часть — ботулинический нейропротеин, молекулярная масса которого составляет 150 кДа, — и специальные нетоксиновые протеины (NAPs) с молекулярной массой от 350 до 750 кДа (в зависимости от конкретного производителя препарата БТА). Механизм действия БТА заключается в блокировании высвобождения медиатора ацетилхолина (АцХ) в нейромышечном синапсе, благодаря чему происходит блокада холинергической передачи, и мышца не сокращается. Этот процесс состоит из 4 последовательных этапов. Первый этап — связывание активного нейропротеина с пресинаптической мембраной посредством одной из частей тяжелой цепи. Второй этап — интернализация, активный транспорт нейротоксина путем эндоцитоза непосредственно в клетку. Третий этап — pН-индуцированная транслокация легкой цепи нейротоксина в цитозоль клетки. Четвертый этап — последовательное расщепление SNAP-25, приводящее к внутриклеточной блокаде высвобождения нейромедиатора (АцХ) из пресинаптических терминалей.

Структура молекулы ботулинического токсина типа А (БТА)

HC — тяжелая цепочка – 100 кДа (848 аминокислот);
LC — легкая цепочка – 50 кДа (448 аминокислот);
НА — гемагглютинин;
NTNH — нетоксиновые-негемагглютининовые белки;
S-S — дисульфидный мостик.

Масса молекулы нейротоксина — 150 кДа*.

Активная часть молекулы БТА представлена двумя цепями: легкой и тяжелой. Они соединены дисульфидным мостиком (S-S). В легкой цепи содержится 448 аминокислот, в тяжелой — 848. Существует 8 серотипов ботулинического токсина. Из них 7 обладают тропностью к нервной ткани и поэтому называются нейротоксинами, или нейропротеинами. Ботулинический токсин типа А (БТА) — наиболее активный из них. В клинической практике используются нейропротеины типов А и В. В РФ для клинического применения зарегистрированы только препараты ботулинического токсина типа А.

Биологическая активность

Каждый препарат БТА производится по собственным уникальным стандартам с применением различных технологий и методов лабораторной оценки.
Единицы активности различных препаратов БТА не подлежат автоматическому сравнению.
Единица активности препарата уникальна и не может сравниваться с таковой любых других препаратов БТА.

Известно, что единица активности ботулинического нейротоксина соответствует расчетной интраперитонеально введенной средней летальной дозе (ld50) восстановленного продукта в биологической модели (мышь). Однако несмотря на вышеупомянутое определение, единицы активности различных препаратов БТА не подлежат автоматическому сравнению в пересчете на среднюю летальную единицу биологической модели. Каждый препарат БТА производится по собственным уникальным стандартам, с применением различных технологий и методов лабораторной оценки. В процессе синтеза токсина используются аутентичные разработки и методики, что делает невозможным стандартизировать и калькулировать одинаковую активность единицы действия различных препаратов БТА. Кроме того, каждый препарат БТА имеет различные свойства и биологические особенности, что не позволяет говорить о равном соотношении 1 ЕД препаратов различных производителей. В инструкции к применению БТА любого производителя указано, что единица активности препарата уникальна и не может сравниваться с таковой любых других препаратов БТА.

Диффузия не зависит от размера комплекса БТА^1,2

В ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ УСЛОВИЯХ (PH 7,4) ПРОИСХОДИТ ДИССОЦИАЦИЯ КОМПЛЕКСА НЕЙРОТОКСИН — ГЕМАГГЛЮТИНИН:

в процессе распространения/диффузии образуется свободный нейротоксин (активный нейротоксин), вес которого является идентичным у всех препаратов БТА (150 кДа).

При попадании молекулы БТА в физиологические условия (pH 7,4, при растворении физиологическим раствором во флаконе) происходит диссоциация нейротоксинового комплекса, в результате которой отделяются активная часть молекулы (активный нейропротеин 150 кДа) и комплексообразующие нейротоксиновые протеины.

1. Eisele KH, et al. Toxicon 2011;57:555–65.
2. О.Р. Орлова, С.Л. Тимербаева, С.Е. Хатькова, Е.В. Костенко, Д.А. Красавина, Д.В. Захаров «Соотношение единиц действия различных препаратов ботулинического нейропротеина при использовании в неврологической практике». Журнал неврологии и психиатрии, 9, 2017.

Распространение и диффузия токсина

“распроcтранение токсина”
Динамичный и активный процесс, который представляет собой физическое движение молекул БТА в результате самой инъекции.

“диффузия токсина”
Медленный и пассивный процесс, при котором происходит движение молекул по градиенту концентрации.

Начальный этап нахождения ботулинического токсина в тканях называют «распространением токсина». Это динамичный и активный процесс, который представляет собой физическое движение молекул БТА в результате самой инъекции. Степень распространения токсина зависит от метода введения препарата: применяемой техники, объема раствора, размера иглы, направления иглы, силы проведенной инъекции. 0Дальнейшая миграция токсина в тканях носит название «диффузия токсина». Это медленный и пассивный процесс, при котором происходит движение молекул по градиенту концентрации. Диффузия осуществляется до момента установления равновесной концентрации (кинетическая дисперсия). Степень диффузии токсина зависит от дозы, объема и концентрации введенного препарата.

Диффузия и распространение^1-2.

Процент содержания нейротоксина после диссоциации комплекса БТА¹

БТА	Содержание свободного нейротоксина (%)
БТА	pH-5,8	pH-5,5	pH-7,4 (в физиологической среде)
Онаботулотоксин	89,7	100	100
Абоботулотоксин	83,2	100	100
Инкоботулотоксин	100	100	100

Период полураспада составляет <1 минуты при рН ≥6,92.

Встречающиеся в некоторых литературных источниках данные о зависимости процесса диффузии от характеристик молекулы введенного препарата не находят достоверного научного подтверждения. В физиологических уловиях происходит диссоциация комплекса нейротоксин — гемагглютинин (900 и 500 кДа и т.д.). Подтверждением этого процесса является 100% содержание свободного нейротоксина после диссоциации комплекса нейротоксин — гемагглютинина. В результате полной и быстрой диссоциации комплекса нейротоксин — гемагглютинин в процессе распространения/диффузии препарата участвует уже отделившийся свободный нейротоксин 150 кДа (активный нейротоксин), размер которого является идентичным у всех препаратов БТА. Именно поэтому размер комплекса и молекулярный вес токсина не влияют на степень диффузии препарата в тканях.

1. О.Р. Орлова, С.Л. Тимербаева, С.Е. Хатькова, Е.В. Костенко, Д.А. Красавина, Д.В. Захаров «Соотношение единиц действия различных препаратов ботулинического нейропротеина при использовании в неврологической практике». Журнал неврологии и психиатрии, 9, 2017.
2. Eisele et al. Studies on the dissociation of botulinum neurotoxin type A complexes. Toxicon 2011;57:555–65; 2. Street et al. J Physiol 2001;537:993–8.

Нейтрализующие и не нейтрализующие антитела (АТ)¹

Антитела, которые блокируют фармакологические эффекты нейротоксина (возможно, путем блокирования взаимодействия с нейронным рецептором), называются нейтрализующими или блокирующими антителами, или Nab.

Нейтрализующие антитела нейтрализуют действие активной части молекулы БТА (активного нейропротеина 150 кДа).
Антитела, формирующиеся к комплексообразующим компонентам БТА, не являются нейтрализующими и не влияют на активность препарата.

Следуя плану нашей лекции, переходим к блоку «Иммуногенность препаратов ботулотоксина типа А». Формирование иммунорезистентности является одной из возможных причин отсутствия ответа на терапию БТА. Антитела, которые вырабатываются организмом реципиента и нейтрализуют действие активной части молекулы БТА (активного нейропротеина 150 кДа), называются нейтрализующими. Антитела, формирующиеся к комплексообразующим компонентам БТА, не являются нейтрализующими и не влияют на активность препарата. Таким образом, все препараты БТА обладают низким уровнем иммуногенности.

1. Бойко А.Н. и др. Спастичность: клиника, диагностика и комплексная реабилитация с применением ботулинотерапии. – 2-е изд., перераб. и доп. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. – (Серия «Библиотека врача-специалиста»). DOI: 10.33029/9704-5337-7-SPA-2020-1-288.
2. О.Р. Орлова, С.Л. Тимербаева, С.Е. Хатькова, Е.В. Костенко, Д.А. Красавина, Д.В. Захаров «Соотношение единиц действия различных препаратов ботулинического нейропротеина при использовании в неврологической практике». Журнал неврологии и психиатрии, 9, 2017.

Наличие комплексообразующих белков не влияет на развитие иммунорезистентности

В физиологических условиях происходит диссоциация комплекса нейротоксин — гемагглютинин: антитела, образующиеся к комплексообразующим белкам, не влияют на активность самого БТА (они не нейтрализующие)¹.

Частота образования антител при применении БТА по неврологическим показаниям:

1,2 – 2,2% для препарата Ботокс®;
1,8% для препарата Диспорт®;
1,1% для препарата Ксеомин®.

Частота образования антител при применении БТА по неврологическим показаниям, по данным различных клинических исследований, составляет 1,2–2,2% для Ботокса^®, 1,8% для препарата Диспорт^®, 1,1% для Ксеомина^®. Был проведен скрининг 364 публикаций за период с 2000 г. по 2016 г., из которых для проведения анализа было выбрано 86. Доказано, что наличие комплексообразующих белков не влияет на формирование нейтрализующих антител, так как в физиологических условиях достаточно быстро происходит диссоциация активной части молекулы БТА и комплексообразующих белков.

Систематический обзор 2019 г. иммуногенности препаратов БТА по результатам клинических исследований

Всего 1234 образца сыворотки, 14 исследований (або-БТА — в 5 из них).
1% случаев — развитие нейтрализующих АТ во всех исследованиях.
Распространенность в препаратах БТА (або-БТА, она-БТА и инко-БТА) существенно не различалась.
Длительная терапия высокими дозами и короткий интервал между инъекциями способствовали развитию нейтрализующих АТ.
Чувствительность и специфичность выявления нейтрализующих АТ с точки зрения отсутствия ответа на лечение составила 56% и 99,6% соответственно.

Интервалы между повторными инъекциями БТА, как правило, не должны быть менее 12 недель

«Бустерные» инъекции ботулинического токсина — повторные введения препаратов БТ* с интервалом менее 2 нед. с целью оптимизировать результаты лечения.

Выполнение «бустерных» инъекций может способствовать формированию иммунорезистентности к ботулинотерапии.

Если эффект от проведенной инъекции недостаточен, не рекомендуется выполнять «бустерные» инъекции из-за возможного риска появления антител, следует повторить инъекцию через 3 мес.

Передозировка^1-2

Применение больших доз препарата может вызвать дистантный и глубокий нейромышечный паралич.
Симптомы передозировки могут появиться не сразу после инъекции.
В случае передозировки пациент должен находиться под медицинским контролем несколько недель.

Лечение^1-2

При параличе дыхательной мускулатуры проведение ИВЛ*.
При необходимости проводится симптоматическое лечение.

На данном слайде представлена информация о симптомах передозировки БТА, которые могут возникнуть при инъекции или случайном приеме внутрь, и методах их курации. Применение больших доз препарата может вызвать дистантный и глубокий нейромышечный паралич. Передозировка может привести к увеличению риска проникновения нейротоксина в кровеносную систему и может стать причиной осложнений, которые ассоциируются с эффектами, возникающими при пищевом отравлении ботулотоксинами (такими как дисфагия и дисфония). Стоит отметить, что симптомы передозировки могут проявляться не сразу после инъекции.
В случае передозировки пациент должен находиться под медицинским контролем в течение нескольких недель с целью наблюдения возможных симптомов увеличения мышечной слабости или мышечного паралича.

Общие нежелательные явления (НЯ)

Система орган-класс	Частота	Нежелательная реакция
Со стороны нервной системы	Редко	Невралгическая амиотрофия
Со стороны кожи и подкожных тканей	Нечасто	Зуд
Со стороны кожи и подкожных тканей	Редко	Кожная сыпь
Общие и местные реакции	Часто	Астения, утомляемость, гриппоподобный синдром, боль/гематома в месте введения

очень часто (>1/10);
часто (>1/100 - <1/10);
нечасто (>1/1000 - <1/100);
редко (>1/10000 - <1/1000);
очень редко (<1/10000).

Показания к применению ^1-2

Препарат Диспорт^® показан для симптоматического лечения фокальной спастичности:

верхних конечностей у взрослых;
нижних конечностей у взрослых;
нижних конечностей у детей в возрасте 2-х лет или старше;
верхних конечностей у детей в возрасте 2-х лет или старше.

Препарат Диспорт^® показан для лечения недержания мочи у взрослых пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора (нейрогенный мочевой пузырь) в результате повреждения спинного мозга (травматического или нетравматического характера) или рассеянного склероза, которым выполняется периодическая чистая катетеризация мочевого пузыря.

Также препарат Диспорт^® показан для лечения следующих расстройств:

цервикальная дистония у взрослых;
блефароспазм у взрослых;
гемифациальный спазм у взрослых;
гипергидроз подмышечной области;
временное улучшение внешнего вида гиперкинетических складок (мимических морщин) лица от умеренной до выраженной степени у взрослых пациентов моложе 65 лет, когда выраженность этих морщин оказывает серьезное психологическое влияние на пациента.

Противопоказания^1-3

Диспорт^® противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к любому из компонентов препарата*.

Примечание: при назначении препарата Диспорт^® следует учитывать, что единицы действия препарата являются специфическими и не могут сравниваться с таковыми других препаратов, содержащих ботулинический токсин.

Государственный реестр лекарственных средств (rosminzdrav.ru)

*для более детального изучения нежелательных явлений в зависимости от показания и мер предосторожности по применению обратитесь к инструкции препарата Диспорт® 500, 300 и 125 ЕД.

В инструкции по медицинскому применению препарата Диспорт^® в разделе «Противопоказания» отмечено, что Диспорт^® противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к любому из компонентов препарата. Для более детального изучения нежелательных явлений в зависимости от показания и мер предосторожности по применению обратитесь к инструкции препарата Диспорт^® 500 и 300 ЕД.

Выводы

В естественных условиях БТА синтезируется в виде протеинсодержащего комплекса.
Единицы активности препарата уникальны и не могут сравниваться с таковыми любых других препаратов БТА.
В физиологических условиях (pH 7,4) происходит диссоциация комплекса нейротоксин — гемагглютинин^1-2.
Размер комплекса и молекулярный вес токсина не влияют на степень диффузии препаратов в тканях¹.
Наличие комплексообразующих белков не влияет на развитие иммунорезистентности⁵.
Существует доказательство связи между частотой возникновения нейтрализующих АТ и высокими общими дозами, короткими интервалами между инъекциями и повторными циклами в течение длительного периода времени^3-7.

Препараты ботулинического токсина А являются препаратами выбора при лечении фокальной спастичности. Препараты БТА различаются по ряду параметров, включая состав, спектр зарегистрированных показаний по применению и дозировкам, а также содержат разное количество активного нейропротеина 150 кДа в 1 ЕД препарата. Для достижения максимального уровня эффективности терапии специалистам необходимо учитывать данные нюансы при выборе конкретного БТА.

1. Eisele KH, et al. Studies on the dissociation of botulinum neurotoxin type A complexes. Toxicon 2011;57:555–65.
2. О.Р. Орлова, С.Л. Тимербаева, С.Е. Хатькова, Е.В. Костенко, Д.А. Красавина, Д.В. Захаров «Соотношение единиц действия различных препаратов ботулинического нейропротеина при использовании в неврологической практике». Журнал неврологии и психиатрии, 9, 2017.
3. Müller K, Mix E, Adib Saberi F et al. Prevalence of neutralising antibodies in patients treated with botulinum toxin type A for spasticity. J Neural Transm (Vienna) 2009;116(5):579-85.
4. Kessler KR, Skutta M, Benecke R. Long-term treatment of cervical dystonia with botulinum toxin A: efficacy, safety, and antibody frequency. German Dystonia Study Group. J Neurol 1999;246(4):265-74.
5. Hefter H, Spiess C, Rosenthal D. Very early reduction in efficacy of botulinum toxin therapy for cervical dystonia in patients with subsequent secondary treatment failure: a retrospective analysis. J Neural Transm (Vienna) 2014;121(5):513-9.
6. Rollnik JD, Wohlfarth K, Dengler R et al. Neutralizing botulinum toxin type a antibodies: clinical observations in patients with cervical dystonia. Neurol Clin Neurophysiol 2001;2001(3):2-4.
7. Albrecht, P., Jansen, A., Lee, J-I et al. High prevalence of neutralizing antibodies after long term botulinum neurotoxin therapy. Neurology 2019;92:1-7.

Профиль безопасности препарата Диспорт^®

Поздравляем, вы прошли лекцию!

Материал предназначен для специалистов здравоохранения.

Полная информация о препарате содержится в инструкции по медицинскому применению препарата (ИМП).

Компания не рекомендует применять свои препараты способами, отличными от описанных в ИМП.

DYSNE-RU-001418 – 15052024

Уважаемые коллеги, в данной лекции мы обсудим техники проведения инъекции препаратом Диспорт^®, рекомендуемые дозировки, а также ознакомимся с мерами предосторожности при использовании ботулинотерапии. Кроме этого рассмотрим данные о побочных эффектах терапии при лечении цервикальной дистонии, что даст нам понимание важности придерживаться рекомендациям, указанным в инструкции по медицинскому применению препарата.

Задачи тренинга

Ознакомление с техникой и тактикой выполнения инъекции БТА* при ЦД**.
Ознакомление с мерами предосторожности при применении препарата Диспорт^® и наиболее частыми нежелательными явлениями, вызываемыми ботулинотерапией.
Обзор различных вариантов дозировок в зависимости от показания к медицинскому применению

Задачами данной лекции являются ознакомление с техникой и тактикой инъекции ботулиническим токсином типа А (Диспорт^®), а также мерами предосторожности при применении препарата Диспорт^® и наиболее частыми нежелательными явлениями, вызванными ботулинотерапией при лечении ЦД, ознакомление с дозами препарата Диспорт^® для лечения цервикальной дистонии у взрослых, также мы обсудим понятие максимальной суммарной разовой дозы и диапазон дозы на мышцу.

В начале лекции мы узнаем основные принципы техники выполнения инъекции, далее ознакомимся с данными о побочных действиях препарата при лечении цервикальной дистонии. Рассмотрим правила применения препарата в особых группах пациентов. Подробно остановимся на принципах дозирования препарата Диспорт^® при лечении цервикальной дистонии, а также познакомимся с понятием моторной точки и поговорим о некоторых методах контроля точности инъекции.

Техника и тактика выполнения инъекции^1-2

Препарат Диспорт^® показан для лечения цервикальной дистонии у взрослых.

При лечении цервикальной дистонии препарат Диспорт^® разводят до получения концентрации 500 ЕД/мл.
Начальная суммарная разовая доза препарата для лечения цервикальной дистонии составляет 500 ЕД. Данная доза распределяется между двумя-тремя наиболее активными мышцами шеи.

Необходимо помнить, что дозы, рекомендуемые для лечения цервикальной дистонии, применяются у взрослых пациентов всех возрастов, имеющих нормальную массу тела и удовлетворительное развитие мышц шеи. Снижение дозы препарата возможно при значимом дефиците массы тела пациента или у лиц пожилого возраста со сниженной мышечной массой тела.

Побочные действия: цервикальная дистония у взрослых^1-2

Системно-органный класс	Частота	Нежелательная реакция
Нарушения со стороны нервной системы	Часто	Головная боль, головокружение, парез лицевого нерва
Нарушения со стороны органа зрения	Часто	Нечеткость зрения, снижение остроты зрения
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Часто	Дисфония, диспноэ
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Дисфагия*, сухость во рту
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Нечасто	Тошнота
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Очень часто	Мышечная слабость
	Часто	Боль в шее, скелетно-мышечная боль, миалгия, боль в конечности, скелетно-мышечная скованность
	Нечасто	Атрофия мышц, слабость мышц нижней челюсти

На данном слайде представлены встречающиеся побочные действия препарата Диспорт^® при лечении цервикальной дистонии у взрослых. Стоит отметить, что дисфагия носит дозозависимый эффект и происходит наиболее часто при введении препарата в грудино-ключично-сосцевидную мышцу (m. sternomastoid). Может потребоваться диета с исключением грубой пищи до исчезновения симптомов.

* носит дозозависимый эффект и происходит наиболее часто при введении препарата в грудино-ключично-сосцевидную мышцу (m. steДисфагияrnomastoid). Может потребоваться диета с исключением грубой пищи до исчезновения симптомов.

1. Инструкция по применению, Диспорт® 300 ЕД, ЛП-001486
2. Инструкция по применению Диспорт® 500 ЕД; РУ № П N011520/01

Особые указания^1-2

Лечение препаратом должно проводиться специалистами, имеющими опыт в диагностике и лечении подобных состояний, прошедшими подготовку по проведению лечения.

Пациенты с субклиническими или клиническими проявлениями поражения нервно-мышечной передачи (т.к. миастения гравис) должны проходить терапию препаратом только под тщательным контролем медицинских работников.

Не рекомендуется превышать рекомендованные дозы и частоту введения препарата Диспорт^®.

С особой осторожностью следует повторно вводить препарат пациентам, у которых отмечены аллергические реакции на предыдущую инъекцию препарата; пациентам с замедленным временем свертываемости крови и при воспалении/инфекции в предполагаемом месте введения.

С полной информацией по препарату вы можете ознакомиться в инструкции по медицинскому применению.

Необходимо помнить о мерах предосторожности при применении препарата Диспорт^®. Стоит отметить, что препарат Диспорт^® может быть применен у пациентов с замедленным временем свертываемости крови и при воспалении/инфекции в предполагаемом месте введения только в случаях крайней необходимости.
Примечание: при назначении препарата Диспорт^® следует учитывать, что единицы действия препарата являются специфическими и не могу сравниваться с таковыми других препаратов, содержащих ботулинический токсин.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания^1-2

Есть ограниченные данные по применению ботулинического токсина типа А-гемагглютинин комплекса у беременных женщин. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность при применении высоких доз, вызывающих материнскую токсичность.
Диспорт^® может быть использован во время беременности, только если ожидаемая польза от лечения превышает возможный риск для плода. Поэтому должна соблюдаться особая осторожность при применении препарата у беременных.
Неизвестно, экскретируется ли токсин «Clostridium botulinum тип А–гемагглютинин» в женское молоко. Данные исследования не проводились и у животных. Следовательно, применение препарата Диспорт^® в период грудного вскармливания противопоказано в связи с отсутствием данных.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами^1-2

Необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и работе с механизмами.
При появлении нежелательных явлений, таких как мышечная слабость и зрительные расстройства, необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами^1-2

Эффект ботулинического токсина может усиливать действие препаратов, влияющих напрямую, либо опосредованно, на нервно-мышечную функцию (таких как аминогликозиды, курареподобные недеполяризующие блокаторы, мышечные релаксанты), и такие препараты должны применяться с осторожностью у пациентов, проходящих терапию ботулиническим токсином.

Передозировка^1-2

Симптомы

Применение больших доз препарата может вызвать дистантный и глубокий нейромышечный паралич. Передозировка может привести к увеличению риска проникновения нейротоксина в кровеносную систему и может стать причиной осложнений, которые ассоциируются с эффектами, возникающими при пищевом отравлении ботулотоксинами (таких как дисфагия и дисфония).
Симптомы передозировки могут проявляться не сразу после инъекции.

В случае передозировки при инъекции или случайном приеме внутрь пациент должен находиться под медицинским контролем в течение нескольких недель с целью наблюдения возможных симптомов увеличения мышечной слабости или мышечного паралича.

Следуя плану лекции, ознакомимся с симптомами передозировки БТА, которые могут возникнуть при инъекции или случайном приеме внутрь.
Применение больших доз препарата может вызвать дистантный и глубокий нейромышечный паралич, но данные симптомы передозировки могут проявляться не сразу после инъекции.
При параличе дыхательных мышц, вызванном передозировкой, может понадобиться проведение искусственной вентиляции лёгких. Рекомендуется общий поддерживающий уход. При необходимости проводится симптоматическое лечение.

Перечень инъецируемых мышц при ЦД и дозы препарата Диспорт® согласно инструкции^1-2

Паттерн	Инъецируемые мышцы	Рекомендованные дозы препарата Диспорт^®(ЕД)
Ротационная кривошея	Ременная мышца головы (m. splenius capitis)	350 ЕД
Ротационная кривошея	Грудино-ключично-сосцевидная мышца	150 ЕД
Латероколлис	Ременная мышца головы (m. splenius capitis)	350 ЕД
Латероколлис	Грудино-ключично-сосцевидная мышца (m.sternocleidomastoideus)	150 ЕД
Поднятие плеча за счет трапециевидной мышцы или мышцы, поднимающей лопатку	Ременная мышца головы (m. splenius capitis	300 ЕД
	Грудино-ключично-сосцевидная мышца (m.sternocleidomastoideus)	100 ЕД
	Трапециевидная мышца (m. trapezius) или мышца, поднимающая лопатку (m. levator scapulae)	100 ЕД
Ретроколлис	В каждую ременную мышцу головы (m. splenius capitis)	250 ЕД

В инструкции по медицинскому применению препарата Диспорт^® одобрено 4 таргетных мышцы при лечении цервикальной дистонии. На данном слайде представлены рекомендуемые дозы препарата и их распределение, в зависимости от паттерна ЦД. Следует помнить, что максимальная суммарная разовая доза не должна превышать 1000 ЕД.

В случаях, сопровождающихся поднятием плеча за счет трапециевидной мышцы (m. trapezius) или мышцы, поднимающей лопатку (m. levator scapulae), может потребоваться лечение в соответствии с видимой гипертрофией мышц или по данным электромиографического обследования. Когда требуется введение в три мышцы, то доза 500 ЕД распределяется следующим образом: 300 ЕД препарата вводят в ременную мышцу головы (m. splenius capitis), 100 ЕД – в грудино-ключично-сосцевидную мышцу (m. sternocleidomastoideus) и 100 ЕД – в третью мышцу (трапециевидную мышцу или мышцу, поднимающую лопатку).

Максимальная суммарная разовая доза препарата Диспорт®^1-2

Максимальная суммарная разовая доза не должна превышать 1000 ЕД.

Рекомендуемые суммарные дозы находятся в пределах от 250 до 1000 ЕД, применение более высоких доз может сопровождаться увеличением частоты побочных реакций, в частности дисфагии.
Инъекции можно повторять каждые 16 недель или по мере необходимости, но не чаще, чем раз в 12 недель.
Безопасность и эффективность препарата Диспорт^® при лечении цервикальной дистонии у детей не подтверждена.

Как мы уже знаем, начальная суммарная разовая доза препарата для лечения цервикальной дистонии составляет 500 ЕД, а при последующем назначении препарата дозы могут быть адаптированы в соответствии с полученным эффектом и возникшими побочными реакциями, однако максимальная доза не может превышать 1000 ЕД.

Известно, что введение ботулинического токсина в моторные точки может способствовать достижению лучшего результата от инъекции.
Моторная точка (МТ) мышцы — одно из названий места в мышце, где разветвляются терминали аксона моторного нерва. Максимальный эффект достигается при введении ботулинического токсина в зону терминали аксона моторного нейрона, таких мест в каждой мышце несколько. При введении раствора БТА в область этой моторной точки достигается наибольший эффект от инъекции. Определение моторной точки возможно по топическим ориентирам на основании данных, указанных в атласах по ЭМГ, либо при проведении инъекции с применением ЭМГ-контроля по появлению характерного звука — «треска», который издает стимулятор при попадании ЭМГ-иглы в соответствующее место в мышце. Чем ближе к МТ вводится препарат, тем лучше будет результат лечения.

Адаптировано:
1. Strobl W. et al. Best clinical practice in botulinum toxin treatment for children with cerebral palsy //Toxins. – 2015. – Т. 7. – №. 5. – С. 1629-1648.
2. Van Campenhout A., Molenaers G. Localization of the motor endplate zone in human skeletal muscles of the lower limb: anatomical guidelines for injection with botulinum toxin //Developmental Medicine & Child Neurology. – 2011. – Т. 53. – №. 2. – С. 108-119.
3. Азбука ботулинотерапии: научно-практическое издание, под ред. С. Л. Тимбербаевой. — М.: Практическая медицина, 2018. — 416 с.
4. КОВАЛЕНКО А. П. идр., Картирование моторных точек мышц-сгибателей руки для оптимизации введения ботулинического токсина при лечении спастичности, ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 7, 2017

Методы контроля точности инъекции ЦД - ЭМГ^1-2

Для лечения других форм цервикальной дистонии большое значение имеет применение электромиографии (ЭМГ) для выявления и введения препарата в наиболее активные мышцы.
ЭМГ следует использовать для диагностики всех сложных форм цервикальной дистонии или при повторном обследовании пациентов с отсутствием положительной динамики после введения препарата, для проведения инъекций в глубокие мышцы и у пациентов с избыточной массой тела и трудно пальпируемыми мышцами шеи.

Методы контроля точности инъекции ЦД - УЗИ^1-2

ПРЕИМУЩЕСТВА УЗ-КОНТРОЛЯ:

Возможность четкой дифференцировки мышц от окружающих тканей, травматизация которых опасна
Быстрота выполнения процедуры
Относительная простота навыка
Возможность сочетания с ЭС- или ЭМГ-контролем

НЕДОСТАТКИ УЗ-КОНТРОЛЯ:

Ограниченная доступность
Дороговизна оборудования
Сложность дифференциации
глубоко залегающих мышц

На данном слайде мы можем познакомиться с характеристикой одного из основных методов контроля точности инъекции. С помощью УЗ-контроля возможно определить не только мышцы-мишени, но и направление иглы в нужной мышце, визуализировать находящиеся в мышце кровеносные сосуды и нервы, что крайне важно для повышения безопасности инъекций.

УЗ – ультразвук, ЭС – электростимуляция, ЭМГ - электромиография

1. Учебное пособие для неврологов, нейрохирургов, реабилитологов, специалистов в области расстройств движений и ботулинотерапии Орлова О.Р., Тимербаева С.Л., Хатькова С.Е., Бальберт А.А., Новиков С.А., Николаев Е.В., Старчик Д.А., Котляров В.В. Боргес, Москва 2019 г.
2. Khatkova SE, Balbert AA. Ultrasound-guided botulinum toxin injections. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, neuropsychiatry, psychosomatics. 2016; 8(2): 4—9.

Резюме^1-6

Начальная суммарная разовая доза препарата для лечения цервикальной дистонии составляет 500 ЕД.
Максимальная суммарная разовая доза не должна превышать 1000 ЕД.
Рекомендуемые суммарные дозы находятся в пределах от 250 до 1000 ЕД.
Инъекции можно повторять каждые 16 недель или по мере необходимости, но не чаще, чем раз в 12 недель.
Не рекомендуется превышать рекомендованные дозы и частоту введения препарата Диспорт^®.
Диспорт^® может быть использован во время беременности только если ожидаемая польза от лечения превышает возможный риск для плода.
В случае передозировки пациент должен находиться под медицинским контролем.
Максимальный эффект достигается при введении ботулинического токсина в зону терминали аксона моторного нейрона.
Большое значение имеет применение электромиографии (ЭМГ) для выявления и введения препарата в наиболее активные мышцы.

Следует помнить, что начальная суммарная разовая доза препарата Диспорт^® при лечении ЦД составляет 500 ЕД и распределяется между двумя-тремя наиболее активными мышцами шеи. Максимальная суммарная разовая доза не должна превышать 1000 ЕД, применение более высоких доз может сопровождаться увеличением частоты побочных реакций, в частности дисфагии. Диспорт^® может применяться при беременности, в случае если ожидаемая польза превышает возможный риск, также необходимо помнить, что некоторые препараты могут усиливать действие БТА, следовательно, такие препараты должны приниматься с осторожностью. В случае передозировки при инъекции или случайном приеме внутрь пациент должен находиться под медицинским контролем в течение нескольких недель. При проведении инъекции препаратом Диспорт^® лучшему результату лечения будет способствовать применение таких методов контроля точности как ЭМГ и УЗ.

1. Инструкция по применению, Диспорт® 300 ЕД, ЛП-001486
2. Инструкция по применению Диспорт® 500 ЕД; РУ № П N011520/01
3. Strobl W. et al. Best clinical practice in botulinum toxin treatment for children with cerebral palsy //Toxins. – 2015. – Т. 7. – №. 5. – С. 1629-1648.
4. Van Campenhout A., Molenaers G. Localization of the motor endplate zone in human skeletal muscles of the lower limb: anatomical guidelines for injection with botulinum toxin //Developmental Medicine & Child Neurology. – 2011. – Т. 53. – №. 2. – С. 108-119.
5. Азбука ботулинотерапии: научно-практическое издание, под ред. С. Л. Тимбербаевой. — М.: Практическая медицина, 2018. — 416 с.
6. КОВАЛЕНКО А. П. и др., Картирование моторных точек мышц-сгибателей руки для оптимизации введения ботулинического токсина при лечении спастичности, ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 7, 2017 https://doi.org/10.17116/jnevro20171177147-52.

Диспорт^®: техника инъекции и дозировки. Понятие суммарной разовой дозы и диапазона дозы на мышцу

Поздравляем, вы прошли лекцию!

Материал предназначен для специалистов здравоохранения.

Полная информация о препарате содержится в инструкции по медицинскому применению препарата (ИМП).

Компания не рекомендует применять свои препараты способами, отличными от описанных в ИМП.

DYSNE-RU-001419 – 15052024

Уважаемые коллеги, сегодня мы с вами детально обсудим процесс приготовления раствора препарата Диспорт^®, узнаем правила его хранения и утилизации. Вместе с тем, в данной лекции мы поговорим о неврологических показаниях к применению и противопоказаниях препарата Диспорт^®. Рассмотрим состав препарата Диспорт^®. Получение этих знаний необходимо для проведения правильной терапии с соблюдением всех имеющихся в инструкции медицинских показаний.

План

Характеристика препарата Диспорт^®.
Показания и противопоказания к применению препарата.
Особенности применения препарата при цервикальной дистонии.
Расходные материалы и оборудование, необходимые при проведении инъекций БТА*.
Правила разведения препарата.
Условия хранения, транспортировки и правила утилизации.

*БТА — ботулинический токсин типа А, сокращение используется далее по тексту презентации.

Мы с Вами начнем сегодняшнюю лекцию с рассмотрения основных характеристик препарата Диспорт^®. Подробно остановимся на показаниях и противопоказаниях, включая особые указания к применению препарата, согласно медицинской инструкции. Поговорим об особенностях применения и дозировании препарата Диспорт^® при его использовании в лечении цервикальной дистонии. Узнаем о необходимых материалах и инструментах для проведения правильной инъекции, а также познакомимся с правилами разведения, хранения, транспортировки и утилизации препарата.

Диспорт®^1-5

Характеристика	Абоботулотоксин А
Фармакотерапевтическая группа	Миорелаксант периферического действия
МНН*	Ботулинический токсин типа А – гемагглютинин комплекс
Серотип	A1
Рецептор/Мишень	SV2/SNAP-25
Лекарственная форма	Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций
Вспомогательные вещества	Альбумин человека 125 мкг Лактозы моногидрат 2,5 мг
ЕД**/флакон	125,300,500

Диспорт^® в рекомендованных дозах, за счет большего содержания активного нейротоксина по сравнению с другими БТА*, характеризуется длительным сохранением эффекта после каждой инъекции^4,5

*МНН-Международное непатентованное или группировочное или химическое наименование
**ЕД – единица активности фирмы

Препарат Диспорт^® (абоботулотоксин А) является миорелаксантом периферического действия, в состав которого входит активное вещество в виде нейропротеина, так называемый активный нейротоксин (150кДа), а также альбумин человека (125 мкг) и лактозы моногидрат (2,5 мг) в качестве вспомогательных веществ.
При попадании молекулы БТА в физиологические условия (pH 7,4, при растворении физиологическим раствором во флаконе) происходит диссоциация нейротоксинового комплекса, в результате которой отделяются активный нейропротеин и комплексообразующие нейротоксиновые протеины. Препараты БТА содержат разное количество активного нейропротеина 150 кДа в 1 ЕД препарата.
Количество активного нейротоксина оказывает потенциальное влияние на длительность действия препарата. По данным исследований, которые были опубликованы в статье Malgorzata Field и соавторов в 2018, была проведена оценка количества свободного нейротоксина (активного, 150 кДа) разных препаратов БТА (абоБТА, онаБТА и инкоБТА). По результатам данного исследования сделан вывод: препарат Диспорт^® в рекомендованных дозах за счет бо́льшего содержания активного нейротоксина в отличие от других БТА, сопровождается более длительным сохранением эффекта после каждой инъекции.

1. Инструкция по применению, Диспорт® 300 ЕД, РУ № ЛП-001486,
2. Инструкция по применению, Диспорт® 500 ЕД, РУ № ПN011520/01
3. Инструкция по применению, Диспорт® 125 ЕД, ЛП-008155
4. Спастичность: клиника, диагностика и комплексная реабилитация с применением ботулинотерапии/ А.Н.Бойко[и др.]. — 2-еизд., перераб. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. — 288с. — (Серия «Библиотека врача-специалиста»).
5. Орлова О.Р. И др.,«Соотношение единиц действия различных препаратов ботулинического нейропротеина при использовании в неврологической практике. ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 9, 2017.

Показания к применению препарата^1-3

Препарат Диспорт^® показан для симптоматического лечения фокальной спастичности:

верхних конечностей у взрослых;
нижних конечностей у взрослых;
нижних конечностей у детей в возрасте двух лет или старше;
верхних конечностей у детей в возрасте двух лет или старше.

Препарат Диспорт^® показан для лечения недержания мочи у взрослых пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора (нейрогенный мочевой пузырь) в результате повреждения спинного мозга (травматического или нетравматического характера) или рассеянного склероза, которым выполняется периодическая чистая катетеризация мочевого пузыря.

Препарат Диспорт^® показан для лечения следующих расстройств:

цервикальная дистония у взрослых;
блефароспазм у взрослых;
гемифациальный спазм у взрослых;
гипергидроз подмышечной области;
временное улучшение внешнего вида гиперкинетических складок (мимических морщин) лица от умеренной до выраженной степени у взрослых пациентов моложе 65 лет, когда выраженность этих морщин оказывает серьезное психологическое влияние на пациента.

Согласно инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата Диспорт^®, его использование показано при симптоматическом лечении фокальной спастичности верхних и нижних конечностей различной этиологии у взрослых и детей от 2 лет и старше, при цервикальной дистонии, блефароспазме и гемифациальном спазме у взрослых, для лечения недержания мочи у взрослых пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора, а также для лечения гипергидроза и временного улучшения внешнего вида гиперкинетических складок лица.

Противопоказания и особые указания^1-2

Диспорт^® противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к любому из компонентов препарата.

Особые указания	Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Больным с нарушениями функций глотания и дыхания, пациентам с хроническими респираторными заболеваниями. При применении препаратов, влияющих напрямую либо опосредованно на нервно-мышечную передачу. Не рекомендуется превышать рекомендованные дозы и частоту введения препарата. Не должен применяться для лечения спастичности у пациентов с фиксированной контрактурой. Повторное введение препарата пациентам, у которых отмечены аллергические реакции на предыдущую инъекцию препарата.	Диспорт^® может быть использован во время беременности только если ожидаемая польза от лечения превышает возможный риск для плода. В связи с этим должна соблюдаться особая осторожность при применении препарата у беременных. Неизвестно, экскретируется ли токсин Clostridium botulinum тип А — гемагглютинин — в женское молоко. Данные исследования не проводились и у животных. Следовательно, применение препарата Диспорт^® в период грудного вскармливания противопоказано в связи с отсутствием данных.

Особые указания

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Больным с нарушениями функций глотания и дыхания, пациентам с хроническими респираторными заболеваниями.
При применении препаратов, влияющих напрямую либо опосредованно на нервно-мышечную передачу.
Не рекомендуется превышать рекомендованные дозы и частоту введения препарата.
Не должен применяться для лечения спастичности у пациентов с фиксированной контрактурой.
Повторное введение препарата пациентам, у которых отмечены аллергические реакции на предыдущую инъекцию препарата.

Диспорт^® может быть использован во время беременности только если ожидаемая польза от лечения превышает возможный риск для плода. В связи с этим должна соблюдаться особая осторожность при применении препарата у беременных.
Неизвестно, экскретируется ли токсин Clostridium botulinum тип А — гемагглютинин — в женское молоко. Данные исследования не проводились и у животных. Следовательно, применение препарата Диспорт^® в период грудного вскармливания противопоказано в связи с отсутствием данных.

Необходимо подчеркнуть, что противопоказанием к применению препарата Диспорт^® является только повышенная чувствительность к любому из его компонентов.
По данным инструкции по медицинскому применению, с осторожностью препарат используется при лечении больных с нарушениями функций глотания и дыхания; заболеваниями, ведущими к нарушению нервно-мышечной передачи, трудностями глотания или дыхания; субклиническими или клиническими проявлениями нарушений нервно-мышечной передачи (такими как миастения гравис); хроническими респираторными заболеваниями; при введении препарата в случае, когда мышцы-мишени выказывают избыточную слабость или атрофию; при применении препаратов, влияющих напрямую либо опосредованно на нервно-мышечную передачу (таких как аминогликозиды, курареподобные недеполяризующие блокаторы, миорелаксанты); в пожилом возрасте.
С особой осторожностью следует повторно вводить препарат пациентам, у которых отмечены аллергические реакции на предыдущую инъекцию препарата; пациентам с замедленным временем свертываемости крови и при воспалении/инфекции в предполагаемом месте введения.
Особую осторожность следует соблюдать при лечении детей, у которых имеется значительная неврологическая слабость, дисфагия или недавняя аспирационная пневмония или заболевание легких.
Для ознакомления с полной информацией о продукте можно обратиться к инструкции по медицинскому применению.

Применение препарата Диспорт® при ЦД* у взрослых^1-2

Показания к распределению дозы 500 ЕД
Паттерн	Инъецируемая мышца	Доза	Метод инъекции/комментарий
Ротационная кривошея	Ременная мышца головы (m. splenius capitis)	350 ЕД	Ипсилатерально направлению ротации головы
Ротационная кривошея	Грудино-ключично-сосцевидную мышцу	150 ЕД	Контрлатеральную ротации
Латероколлис	Ременная мышца головы (m. splenius capitis)	350 ЕД	Ипсилатерально
Латероколлис	Грудино-ключично-сосцевидную мышцу (m.sternocleidomastoideus)	150 ЕД	Ипсилатерально
Поднятие плеча за счет трапециевидной мышцы или мышцы, поднимающей лопатку	Ременная мышца головы (m. splenius capitis)	300 ЕД	Требуется лечение в соответствии с видимой гипертрофией мышц или по данным ЭМГ-обследования (при необходимости введения в три мышцы)
	Грудино-ключично-сосцевидную мышцу (m.sternocleidomastoideus)	100 ЕД
	Трапециевидную мышцу (m. trapezius) или мышцу, поднимающую лопатку (m. levator scapulae)	100 ЕД
Ретроколлис	В каждую ременную мышцу головы (m. splenius capitis)	250 ЕД	Двусторонние инъекции в ременную мышцу головы могут повысить риск появления слабости мышц шеи.

При лечении цервикальной дистонии препарат Диспорт^® разводят до получения концентрации 500 ЕД/мл. Дозы, рекомендуемые для лечения цервикальной дистонии, применяются у взрослых пациентов всех возрастов, имеющих нормальную массу тела и удовлетворительное развитие мышц шеи. Снижение дозы препарата возможно при значимом дефиците массы тела пациента или у лиц пожилого возраста со сниженной мышечной массой тела.
Начальная суммарная разовая доза препарата для лечения цервикальной дистонии составляет 500 ЕД. Данная доза распределяется между двумя-тремя наиболее активными мышцами шеи.
На слайде представлены показания к распределению дозы 500 ЕД между мышцами, вовлеченными в различные паттерны ЦД, для лечения других форм цервикальной дистонии большое значение имеет применение электромиографии (ЭМГ) для выявления и введения препарата в наиболее активные мышцы.

Особенности инструкции по применению препарата Диспорт® при ЦД^1-2

Инъекции можно повторять каждые 16 недель или по мере необходимости, но не чаще, чем раз в 12 недель.
При последующем назначении препарата дозы могут быть адаптированы в соответствии с полученным эффектом и возникшими побочными реакциями.
Рекомендуемые суммарные дозы находятся в пределах от 250 до 1000 ЕД, применение более высоких доз может сопровождаться увеличением частоты побочных реакций, в частности дисфагии.
Максимальная суммарная разовая доза не должна превышать 1000 ЕД.
Безопасность и эффективность препарата Диспорт^® при лечении цервикальной дистонии у детей не подтверждена.

Оборудование и инструменты, необходимые для разведения, введения и последующего уничтожения неиспользованных остатков препарата Диспорт®^1-4

Стадия	Оборудование
Разведение (восстановление) препарата Диспорт^®	Флакон препарата Диспорт^®(500ЕД/300ЕД) Перчатки Стерильный 0,9% раствор натрия хлорида 1 стерильный шприц 5 мл 1 стерильная игла, калибр иглы 23G и 25G Этиловый спирт Бумажные полотенца
Применение (введение) препарата Диспорт^®	Перчатки Стерильная игла необходимого размера, калибр иглы 25G, 27G, 30G Шприц 2 мл, 5 мл, инсулиновый Хлоргексидин водный раствор
Уничтожение неиспользованных остатков препарата Диспорт^®	Перчатки Раствор гипохлорита натрия, содержащий 1% хлора Автоклав

Для приготовления (разведения) раствора препарата Диспорт^® для инъекции необходимо подготовить следующие «инструменты»: флакон препарата Диспорт^® (500ЕД/300ЕД), стерильный 0,9% раствор натрия хлорида (NaCl), 1 стерильный шприц 5 мл, 1 стерильная игла размером 23 и 25 G, также этиловый спирт, бумажные полотенца, перчатки.
Для применения: перчатки, стерильная игла необходимого размера (калибр иглы 25G, 27G, 30G), шприц 2,0; 5,0; инсулиновый, хлоргексидин 0,5%.
Для уничтожения: перчатки, разведенный раствор гипохлорита (1%), автоклав — данный препарат/раствор также может быть инактивирован при помощи автоклавирования; минимальная температура — 121 °C.

1. Инструкция по применению, Диспорт® 300 ЕД, РУ № ЛП-001486
2. Инструкция по применению, Диспорт® 500 ЕД, РУ № ПN011520/01
3. Инструкция по применению, Диспорт® 125 ЕД, ЛП-008155
4. Азбука ботулинотерапии: научно-практическое издание, под ред. С.Л. Тимбербаевой. — М.: Практическая медицина, 2018. — 416 с.

Правила разведения препарата Диспорт®^1-3

Разбавитель на флакон 125 ЕД	Полученный раствор	Разбавитель на флакон 300 ЕД	Разбавитель на флакон 500 ЕД	Полученный раствор
0,63 мл	200 ЕД/мл*	0,6 мл	1 мл	500 ЕД на мл Диспорта^®
1,25 мл	100 ЕД/мл	1,5 мл	2,5 мл	200 ЕД на мл Диспорта^®
* Это разведение препарата Диспорт® 125 ЕД является альтернативой только для лечения мимических морщин		3 мл	5 мл	100 ЕД на мл Диспорта^®

Полученный раствор представляет собой бесцветную прозрачную жидкость без посторонних включений.
Разведенный препарат может храниться не более 24 ч при температуре от 2 °C до 8 °С.

При приготовлении раствора препарата Диспорт^® для инъекции необходимо учитывать объем разведения (мл) и количество ЕД во флаконе (300 или 500 ЕД), который вы планируете использовать. На данном слайде представлены различные варианты разведения для флаконов 300 и 500 ЕД. Полученный раствор представляет собой бесцветную прозрачную жидкость.
Примечание: при назначении препарата Диспорт^® следует учитывать, что единицы действия препарата являются специфическими и не могут сравниваться с таковыми других препаратов, содержащих ботулинический токсин.

Разведение препарата Диспорт^® 300 ЕД

Разведение в 0,6 мл растворителя:

1 мл раствора содержит 500 ЕД Диспорта^®
или 0,1 мл раствора содержит 50 ЕД

Разведение в 1,5 мл растворителя:

1 мл раствора содержит 200 ЕД Диспорта^®
или 0,1 мл раствора содержит 20 ЕД

Разведение в 3 мл растворителя:

1 мл раствора содержит 100 ЕД Диспорта^®
или 0,1 мл раствора содержит 10 ЕД

Разведение препарата Диспорт® 500 ЕД

Разведение в 1 мл растворителя:

1 мл раствора содержит 500 ЕД Диспорта^®
или 0,1 мл раствора содержит 50 ЕД

Разведение в 2,5 мл растворителя:

1 мл раствора содержит 200 ЕД Диспорта^®
или 0,1 мл раствора содержит 20 ЕД

Разведение в 5 мл растворителя:

1 мл раствора содержит 100 ЕД Диспорта^®
или 0,1 мл раствора содержит 10 ЕД

В процессе приготовления раствора препарата Диспорт^® для инъекции можно выделить 5 основных шагов:
1. Наберите необходимый объем 0,9% раствора NaCl для инъекции в шприц.
2. Перед разведением содержимого флакона необходимо провести обработку резиновой пробки спиртом.
3. Введите стерильную иглу во флакон. В результате вакуума раствор NaCl может начать частично самостоятельно переноситься во флакон, оставшуюся часть можно ввести вручную.
4. Для правильного разведения препарата Диспорт^® аккуратно вращайте флакон до полного растворения лиофилизата и получения бесцветного раствора без видимых частиц.
5. Медленно наберите раствор восстановленного (разведенного) препарата Диспорт^® с помощью стерильного шприца из угловой части флакона.
Соблюдение этих шагов способствует безопасному разведению и введению препарата.

В процессе подготовки раствора для инъекции Диспорт^® нельзя^1-3:

Открывать флакон, удаляя пробку. Это скомпрометирует стерильность и давление во флаконе.
Трясти восстановленный раствор препарата Диспорт^®.
Вводить восстановленный раствор препарата Диспорт^®, если он не является бесцветным и прозрачным или если он содержит инородные, видимые частицы.
Использовать препарат по истечении срока годности.
Вводить препарат с нарушениями в условиях хранения/транспортировки.
Применять препарат, если целостность флакона нарушена.

На данном слайде представлены некоторые ошибочные действия, которые могут возникнуть в ходе приготовление раствора препарата Диспорт^® для инъекции. В частности, например, встряхивание восстановленного раствора препарата Диспорт^® может стать причиной образования пузырьков воздуха, которые могут привести к денатурации белка и попаданию препарата Диспорт^® на стенки флакона.

Условия хранения и транспортировки^1-3:

Транспортировать препарат при температуре от -22 до 8 ˚С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить при температуре от 2° до 8 °С.
Восстановленный раствор рекомендуется использовать сразу после разведения.
Разведенный препарат может храниться не более 24 часов при температуре от 2 °С до 8 °С.

Следует обратить внимание на условия хранения и транспортировки препарата Диспорт^®.
Разведенный препарат может храниться не более 24 часов при температуре 2–8 °С, восстановленный раствор рекомендуется использовать сразу после разведения. Транспортировка препарата возможна при соблюдении температурных условий от -22 до 8 ˚С.

Особые указания по утилизации^1-3:

Сразу же после проведения инъекций оставшийся во флаконе или в шприце раствор следует инактивировать раствором гипохлорита натрия, содержащим 1% активного хлора.
Все вспомогательные материалы, находившиеся в контакте с препаратом, должны быть утилизированы в соответствии со стандартной больничной практикой.
Пролитый препарат должен быть вытерт абсорбирующей салфеткой, смоченной в 1% растворе гипохлорита натрия.
Данный препарат/раствор также может быть инактивирован при помощи автоклавирования; минимальная температура — 121°C.

После использования препарата Диспорт^® для инъекции необходимо соблюсти особые указания по его утилизации. Оставшийся во флаконе или в шприце раствор следует инактивировать раствором гипохлорита натрия, содержащим 1% активного хлора. Пролитый препарат также должен быть вытерт абсорбирующей салфеткой, смоченной в 1% растворе гипохлорита натрия. В качестве инактивации может быть использовано автоклавирование, минимальная температура — 121 °C.

Производственные изменения флаконов ^1-3

В целях повышения эффективности производства и увеличения производственных мощностей были внесены незначительные производственные изменения во флаконы абоботулотоксина на 300 единиц (ЕД) и 500 ЕД.

Незначительные изменения в компонентах продукта включают:

немного меньший размер флакона (но с сохранением объема продукта)
более сильный вакуум во флаконе
более прочная пробка.

В сам активный продукт не было внесено никаких изменений.

Производство продукта в этих новых флаконах началось в 2023-2024 годах.

Резюме^1-4

Препарат Диспорт^® - это миорелаксант периферического действия.
Точное, безопасное разведение и введение препарата Диспорт^® может быть достигнуто при выполнении 5 простых шагов.
При лечении цервикальной дистонии препарат Диспорт^® разводят до получения концентрации 500 ЕД/мл.
При назначении препарата Диспорт^® следует учитывать, что единицы действия препарата являются специфическими и не могут сравниваться с таковыми других препаратов, содержащих ботулинический токсин.
Препарат Диспорт^® в рекомендованных дозах, за счет бо́льшего содержания активного нейротоксина по сравнению с другими БТА, характеризуется более длительным сохранением эффекта после каждой инъекции.

Подводя итоги данной лекции, хочется еще раз отметить основные моменты.
Необходимо помнить правила разведения и введения препарата Диспорт^®, учитывать рекомендованные дозы и следовать всем указаниям, представленным в инструкции по применению препарата, что будет способствовать точности проведения инъекции, выраженности и длительности эффекта.

Адаптировано:
1. Инструкция по применению, Диспорт® 300 ЕД, РУ № ЛП-001486
2. Инструкция по применению, Диспорт® 500 ЕД, РУ № ПN011520/01
3. Спастичность: клиника, диагностика и комплексная реабилитация с применением ботулинотерапии/ А.Н.Бойко[и др.]. — 2-еизд., перераб. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. — 288с. — (Серия «Библиотека врача-специалиста»).
4. Орлова О.Р. И др.,«Соотношение единиц действия различных препаратов ботулинического нейропротеина при использовании в неврологической практике. ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 9, 2017.

Диспорт^®: особенности восстановления препарата

Поздравляем, вы прошли лекцию!

Материал предназначен для специалистов здравоохранения.

Полная информация о препарате содержится в инструкции по медицинскому применению препарата (ИМП).

Компания не рекомендует применять свои препараты способами, отличными от описанных в ИМП.

DYSNE-RU-001417 – 15052024

MetaCD: данные крупного метаанализа объединенного исследования, проводившегося в условиях реальной клинической практики^1-2

3 исследования

ANCHOR-CD

неинтервенционное регистровое исследование, проводившееся в США
препарат Диспорт^®

INTEREST IN CD1 • INTEREST IN CD2

международные неинтервенционные исследования
любой препарат БТА

В прошлой лекции мы подробно представили ключевые исследования препарата Диспорт^® у пациентов с цервикальной дистонией (ЦД). Сегодня мы рассмотрим данные метаанализа (MetaCD), который объединил несколько исследований пациентов с ЦД, получавших лечение ботулотоксином, проводившихся в условиях реальной клинической практики: ANCHOR-CD, INTEREST IN CD1 и INTEREST IN CD2.
Исследования INTEREST IN CD1 и INTEREST IN CD2 представляли собой международные неинтервенционные исследования, которые включали пациентов, получавших любой из препаратов ботулинического нейротоксина типа A (БТА). В свою очередь, в исследовании ANCHOR-CD (неинтервенционном регистровом исследовании, проводившемся в США), оценивались уровень эффективности и профиль безопасности препарата Диспорт^® в течение 4-х циклов терапии. Следует отметить, что анализ включал в себя как ранее не леченных пациентов, так и тех, кто уже получал лечение БТА (при соблюдении как минимум 12-недельного интервала между последней инъекцией и включением в исследование).

БТА – ботулинический токсин типа А

1. Misra V. P. et al. Spectrum of practice in the routine management of cervical dystonia with abobotulinumtoxinA: findings from three prospective open-label observational studies //Journal of Clinical Movement Disorders. – 2018. – Т. 5. – №. 1. – С. 1-9.
2. Trosch R. M. et al. Impact of abobotulinumtoxinA on the clinical features of cervical dystonia in routine practice //Clinical parkinsonism & related disorders. – 2020. – Т. 3. – С. 100063.

Цели^1-2

Оценить клинические характеристики пациентов с цервикальной дистонией, получающих лечение БТА, в частности препаратом Диспорт^®.
Описать актуальные техники инъекции препаратом Диспорт^®.
Изучить различия в группах пациентов и их лечении на международном уровне.

Анализы цикла 1 (n=1202 с изолированной ЦД)

Анализу подлежали результаты, полученные после 1-го цикла лечения у пациентов только в группе препарата Диспорт^®.
Проводилась оценка удовлетворенности лечением.

Целями метаанализа являлись: оценка клинической характеристики пациентов с цервикальной дистонией, которые получают стандартное лечение препаратами ботулинического токсина типа А, в частности препаратом Диспорт^®, описание актуальных техник и параметров инъекций препарата Диспорт^®, а также изучение различий клинических проявлений и лечения пациентов на международном уровне.

В общей сложности анализ включал в себя 1202 пациента с изолированной формой ЦД, которые получали лечение препаратом Диспорт^® на базе 181 неврологического центра в 35 странах.
Большинство пациентов — женщины (n-797). В пятерку стран с наиболее активным набором входили США, Великобритания, Франция, Германия и Россия.

Многоцентровое обсервационное исследование препарата Диспорт® у пациентов с цервикальной дистонией: ANCHOR CD

Дизайн исследования

1-летнее неинтервенционное проспективное исследование
Диспорт^® вводился в течение 4 циклов лечения*

*Мышцы, в которые осуществляются инъекции, количество инъекций, дозы, способ введения определялись исследователями в соответствии с их стандартами практики и показаниями

Первичная конечная точка

Частота ответа: процент пациентов, отметивших
- снижение степени тяжести по шкале TWSTRS ≥ 25%;
- + показатель PGIC, равный +2 или +3, что соответствует параметрам: значительному или очень выраженному улучшению в 1-ом цикле на 4-й неделе.

Вторичные конечные точки

TWSTRS: суммарные баллы и баллы по подшкалам;
PGIC*;
CGIC**;
время до снижения эффекта от лечения;
оценка качества жизни (CDIP-58);
оценка выраженности боли (PNRS);
оценка удовлетворенности лечением (TSQM).

Ключевые критерии включения

Взрослые пациенты с изолированной (идиопатической) ЦД;
БТА-наивные (пациенты, ранее не получавшие лечение БТА) или ранее получавшие БТА (как минимум с 12-недельным интервалом между последней инъекцией БТА до включения в исследование).

Ключевые критерии исключения

Вторичная ЦД;
сопутствующее лечение препаратом БТА по показаниям, отличным от ЦД;
предыдущая терапия БТА вызвала недостаточный ответ или непереносимые НЯ.

Коротко рассмотрим каждое исследование, включенное в метаанализ. ANCHOR CD — многоцентровое обсервационное исследование нейротоксина абоботулотоксин А (Диспорт^®) у пациентов с изолированной формой цервикальной дистонии, в исследовании приняли участие 350 взрослых пациентов , получившие БТА впервые или же ранее получавшие данную терапию.
Исследование включало в себя 4 цикла терапии, в рамках которых проводили оценку степени тяжести заболевания по шкале оценки симптомов цервикальной дистонии западного Торонто — TWSTRS, качества жизни по шкале влияния симптомов цервикальной дистонии на здоровье пациента — CDIP-58, интенсивности боли с помощью числовой шкалы — PNRS. Также использовался опросник TSQM для оценки степени удовлетворенности препаратом.

*PGIC - шкала оценки общего впечатления пациента
**CGIC – шкала оценки общего клинического впечатления
TWSTRS – шкала Западного Торонто по оценке тяжести симптомов ЦД; CDIP-58 -Шкала воздействия цервикальной дистонии на здоровье пациента ; PNRS- Числовая шкала оценки боли; TSQM - Опросник удовлетворенности лечением при приеме лекарств
1. Trosch R. M. et al. Multicenter observational study of abobotulinumtoxinA neurotoxin in cervical dystonia: the ANCHOR-CD registry //Journal of the neurological sciences. – 2017. – Т. 376. – С. 84-90.

Международное обсервационное исследование с целью оценки факторов, влияющих на лечение ботулиническим токсином типа А у пациентов с идиопатической формой ЦД INTEREST IN CD1

Дизайн исследования

Международное неинтервенционное продольное проспективное исследование
1 цикл введения БТА*

Первичная конечная точка

Частота ответа: процент пациентов, отметивших
- ≥25% улучшение по шкале TWSTRS;
- + продолжительность эффекта ≥12 недель (по оценке пациентов);
- + отсутствие тяжелых связанных с лечением НЯ;
- + положительная динамика по CGI.

Вторичные конечные точки

TWSTRS: суммарные баллы и баллы по подшкалам;
шкала Tsui (подшкала тремора);
оценка качества жизни (CDIP-58).

Ключевые критерии включения

Взрослые пациенты с идиопатической ЦД (оценка тяжести TWSTRS ≥15);
БТА-наивные или ранее получавшие БТА (как минимум с 12-недельным интервалом между последней инъекцией БТА и включением в исследование).

Ключевые критерии исключения

Вторичная ЦД;
противопоказания к лечению БТА.

Вторым исследованием, вошедшим в анализ Meta CD, было международное неинтервенционное продольное проспективное исследование INTEREST IN CD1, в котором приняли участие 404 взрослых пациентов из Австралии и Европы с идиопатической формой ЦД. В рамках одного цикла терапии БТА проводился анализ по шкале оценки симптомов цервикальной дистонии западного Торонто и шкале выраженности симптомов цервикальной дистонии Tsui, а также оценка качества жизни по шкале CDIP-58.

Международное пациентоориентированное исследование с целью оценки долгосрочного лечения цервикальной дистонии ботулиническим токсином типа А INTEREST IN CD2^1-2

Дизайн исследования

3-летнее международное неинтервенционное продольное проспективное исследование
Множествннные циклы введения БТА*

Первичная конечная точка

Удовлетворенность пациента по 5-балльной шкале Ликерта:
- "удовлетворенность лечением на сегодняшний день": в конце цикла лечения;
- "наивысшая степень удовлетворенности": на пике эффекта БТА.

Вторичные конечные точки

TWSTRS: суммарные баллы и баллы по подшкалам;
балл по шкале Tsui (подшкала тремора);
паттерны дистонии (отклонения головы/шеи);
параметры инъекции.

Ключевые критерии включения

Взрослые пациенты с идиопатической формой ЦД;
БТА-наивные или ранее получавшие БТА (как минимум с 12-недельным интервалом между последней инъекцией БТА и включением в исследование).

Ключевые критерии исключения

Вторичная ЦД;
противопоказания к лечению БТА.

Самым крупным оказалось 3-летнее международное неинтервенционное продольное проспективное исследование INTEREST IN CD2, куда вошли 1050 взрослых пациентов с идиопатической формой цервикальной дистонии из 113 центров в Австралии, Европе, Латинской Америке, Северной Африке, на Среднем Востоке, в Азии и США.
В рамках исследования проводились несколько циклов терапии БТА на протяжении 3-х лет и оценивалась удовлетворенность пациентов по психометрической шкале Ликерта. Вторичными конечными точками было изменение баллов по шкалам TWSTRS и Tsui. Также проводились оценка паттернов цервикальной дистонии и анализ параметров инъекции (дозы, выбор мышц, техника инъекции и т.д.).

Результаты: Анамнез и клинические характеристики

Характеристики	прошедшие лечение абоботулотоксином А (N=1202)
*Пациенты с семейным анамнезом ЦД; %**	7,1
Время с момента постановки диагноза (лет)**; % <1 1-5 >5	12,4 34,6 53,0
Предыдущее лечение BoNT; %	82,8
Использование сопутствующих препаратов; %	37,7
Пациенты с комплексной ЦД; %	68,4

*Данные отсутствуют по 5 пациентам
**Данные отсутствуют по 1 пациенту

Теперь рассмотрим исходные данные пациентов, которые вошли в метаанализ. В ходе данного анализа стало известно, что более чем у 7% исследуемых пациентов ЦД является семейным анамнезом.
Большинству из 1202 пациентов, прошедших лечение абоботулотоксином А, диагноз «цервикальная дистония» был поставлен более чем за 5 лет до включения в исследование.
82,8% пациентов ранее получали терапию БТА, а 37,7 % из общего числа испытуемых использовали другие препараты в качестве сопутствующей терапии.

Результаты: Исходные характеристики пациентов

У 68,4% испытуемых наблюдались комплексные проявления цервикальной дистонии*

Наиболее распространенные паттерны положения головы/шеи

Большинство пациентов (66%) были женского пола, 86% из них были в возрасте ≥41 года.

Продолжая обзор исходных характеристик пациентов, необходимо обратить внимание на наиболее распространённые паттерны цервикальной дистонии.
У большинства пациентов было отмечено наличие более одного паттерна цервикальной дистонии, наиболее часто встречающимися проявлениями оказались торти- и латероколлис. Также стоит отметить, что большинство пациентов были женского пола, что демонстрирует гендерную предрасположенность к заболеванию, а 86% из них — старше 41 года.

Исходные клинические характеристики пациентов и параметры инъекции

Шкала спастической кривошеи Западного Торонто TWSTRS (N=1201)
TWSTRS общий балл; среднее ±СО	33,95 ± 12,46
Тяжесть симптомов по TWSTRS; среднее ±СО	17,18 ± 5,13
Инвалидизация по TWSTRS; среднее ± СО	9,95 ± 6,30
Интенсивность Боли по TWSTRS; среднее ±СО	6,82 ± 4,94

Параметр инъекции	Всего (N=1202)	Франция (N=118)	Германия (N=95)	Россия (N=96)	Великобритания (N=59)	США (N=277)
Абоботулотоксин А
Общая введенная доза; среднее ± СО медиана [диапазон]	563 ± 245 500 [50-1700*]	571 ± 159 500 [200-1000]	647 ± 270 500 [120-1600*]	674 ± 219 500 [250-1000]	503 ± 163 500 [150-1150*]	564 ± 235 500 [100-1502*]
Мышцы, в которые производились инъекции; медиана [диапазон]	3 [1-11]	3 [1-6]	4 [1-10]	4 [2-9]	3 [1-6]	5 [1-8]

Точки для инъекций; медиана [диапазон]	70 [1-34]	4,5 [1-16]	8,0 [2-27]	9,5 [4-28]	4,0 [1-6]	9,0 [1-34]
Вводимый объем (мл); медиана [диапазон]	200 [0,2-12,0]	1,25 [0,6-5,0]	2,50 [0,6-8,0]	2,00 [0,5-5,0]	2,25 [0,7-4,6]	2,00 [0,2-12,0]
Использование методов навигации; n (%)	486 (40,5)	50 (42,4)	68 (71,6)	12 (12,5)	1 (1,7)	166 (59,9)
Интервал между инъекциями (дни)**, медиана [диапазон]	n/N = 385/849 108,3 [15,0-317,7]	n/N = 47/91 108,9 [68,8-284,2]	n/N = 20/62 99,5 [57,7-214,0]	n/N = 31/76 112,5 [76,9-256,5]	n/N = 19/54 104,2 [50,8-198,0]	n/N = 78/114 94,3 [15,0-225,0]

*Данная информация предоставляется специалистам здравоохранения не с целью продвижения продуктов компании ИПСЕН, а с целью ознакомления с ризалитами исследования. Максимальная одобренная доза препарата Диспорт^® по показанию «лечение цервикальной дистонии у взрослых» на территории РФ по состоянию на 16.062021 составляет 1000 ЕД
**Инъекция перед включением в исследование, где N = субъекты, ранее получавшие абоботулотоксин А.

На слайде представлены исходные характеристики пациентов, включенных в метаанализ. Как видно из таблицы средний общий балл по шкале TWSTRS составил почти 34.
Также вы можете ознакомиться с характеристиками инъекции, включающими в себя общую дозу препарата, инъецируемые мышцы, количество точек для инъекции, вводимый объем и прочее, в зависимости от страны-участницы. Как видно из таблицы, существуют определённые различия между странами в практике инъекций.
Стоит обратить внимание: в центрах на территории РФ суммарная общая доза не превышала 1000 Ед, что соответствует инструкции по медицинскому применению препарата Диспорт^®.

Характеристики пациентов и параметры инъекции

Наиболее распространенные паттерны N=843

84% — ранее получали терапию БТА
54% — время с момента постановки диагноза > 5 лет

Параметры инъекции N=843

* Данные группы мышц не зарегистрированы для инъекции препаратом Диспорт^® на территории РФ по состоянию на 21.05.2021, информация предоставляется специалистам здравоохранения с целью ознакомления с данными клинических исследований.

Как мы уже упомянули в начале лекции, в рамках метаанализа проводилась оценка уровня эффективности препарата Диспорт^® по данным 1-ого цикла инъекции ( N=1091).
Характеристики и анамнез пациентов при анализе цикла 1 были сопоставимы с исходными данными: большинство пациентов (66%) были женского пола и 86 % из них были в возрасте ≥41 года.
На слайде также представлены топ-6 мышц, в которые производились инъекции:
1. Ременная мышца головы.
2. Грудино-ключично-сосцевидная мышца.
3. Трапециевидная мышца.
4. Мышца, поднимающая лопатку.
5. Полуостистая мышца головы*.
6. Лестничная группа*.
В другие мышцы вводили инъекции в <10% случаев.
39 % пациентам введение инъекции производилось с контролем точности.
* Данные группы мышц не зарегистрированы для инъекции препаратом Диспорт^® на территории РФ по состоянию на 21.05.2021, информация предоставляется специалистам здравоохранения с целью ознакомления с данными клинических исследований.

Изменения по шкале TWSTRS

Общая оценка по шкале TWSTRS статистически значимо снизилась в среднем [95% ДИ] на −12,9 [−13,9, −11,8] баллов на 4-й неделе (n=449).

Общая оценка по шкале TWSTRS статистически значимо снизилась в среднем [95% ДИ] на −3,2 [−3,8,−2,7] балла в конце цикла инъекции (n=890).

По результатам анализа наблюдалось статистически значимое снижение всех трех доменов по шкале оценки симптомов цервикальной дистонии западного Торонто: тяжесть симптомов заболевания, степень инвалидизации и уровень интенсивности боли¹. Улучшения по этим параметрам были отмечены как на 4 неделе, так и в конце цикла лечения.

Удовлетворенность лечением препаратом Диспорт®

Оценка удовлетворенности была выше при дозировании препарата Диспорт^® согласно инструкции по медицинскому применению (по сравнению с более низкими и высокими дозами*).

* Рекомендуемые суммарные дозы для лечения цервикальной дистонии у взрослых находятся в пределах от 250 до 1000 ЕД, применение более высоких доз может сопровождаться увеличением частоты побочных эффектов, в частности, дисфагии. Максимальная суммарная разовая доза не должна превышать 1000 ЕД.

Далее рассмотрим оценку удовлетворенности пациентов результатами терапии. Пациенты в целом были удовлетворены контролем над симптомами на пике эффекта цикла лечения, при этом 86% сообщили об общем уровне удовлетворения. Более высокий уровень удовлетворенности отмечался в рамках лечения препаратом Диспорт^® в соответствии с дозами, предписанными в инструкции по медицинскому применению, по сравнению с более низкими или высокими дозами.

*p<0,05 по сравнению с плацебо
РКИ – рандомизированные клинические исследования

1. Dysport^® 300 units Summary of Product Characteristics PL 34926/0014
2. Truong D. et al. Efficacy and safety of botulinum type A toxin (Dysport^®) in cervical dystonia: results of the first US randomized, double‐blind, placebo‐controlled study //Movement disorders: official journal of the Movement Disorder Society. – 2005. – Т. 20. – №. 7. – С. 783-791.
3. Truong D. et al. Long-term efficacy and safety of botulinum toxin type A (Dysport^®) in cervical dystonia //Parkinsonism & related disorders. – 2010. – Т. 16. – №. 5. – С. 316-323.
4. Poewe W. et al. Efficacy and safety of abobotulinumtoxinA liquid formulation in cervical dystonia: A randomized‐controlled trial //Movement Disorders. – 2016. – Т. 31. – №. 11. – С. 1649-1657.
5. Trosch R. M. et al. Impact of abobotulinumtoxinA on the clinical features of cervical dystonia in routine practice //Clinical parkinsonism & related disorders. – 2020. – Т. 3. – С. 100063.

Длительность действия в рамках цикла

Цикл инъекций	Прошедшие лечение абоботулотоксином А (N=1091)
среднее ± СО	11,0 ± 45,2 days ~16 недель
Медиана [диапазон]	99 [43-582] дней ~14 недель
Примерно 75^-й процентиль	141 день ~20 недель
Категории (%)* <12 недель 12-16 недель >16 недель	3,0 73,9 23,1

Также следует отметить, что медиана длительности действия препарата Диспорт^® в рамках цикла 1 составляла 14 недель. Длительное сохранение эффекта (более стандартных 12 недель) также отмечено в инструкции по медицинскому применению. Инъекции можно повторять каждые 16 недель или по мере необходимости, но не чаще, чем раз в 12 недель.

В завершении лекции представляем результаты работы Esquenazi и соавторов 2020 года, посвященной анализу длительности сохранения эффекта препарата Диспорт^® по данным ряда рандомизированных клинических исследований (PUL, AUL, ALL, CD), включая исследование пациентов с цервикальной дистонией (CD). На слайде представлен процент пациентов, не нуждавшихся в повторных инъекционных сессиях на 12,16 , 20 и 24 и более неделях. Как видно из графика, большая часть пациентов (более 70%) не нуждалась в повторной инъекции препаратом Диспорт^® на12 неделе (по данным нескольких циклов терапии).
Стоит обратить внимание, для каждого исследования были разработаны критерии реинъекции, по достижении которых исследователь принимал решение о необходимости проведения повторного цикла инъекций. Таким образом, можно сделать вывод, что у большинства пациентов эффект после инъекции сохраняется более 12 недель, что дает возможность закрепить результаты лечебно-реабилитационных мероприятий и улучшить качество жизни пациентов. Длительное сохранение эффекта препарата Диспорт^® может быть связано с бОльшим содержанием активного нейротоксина в максимально одобренной дозе по сравнению с другими препаратами БТА.

Заключение^1-3

Как и в основных открытых исследованиях 3 фазы, в рутинной практике наблюдались длительные интервалы между инъекциями:

среднее время до повторного лечения составляет 14 недель (75-й процентиль: 20 недель) по данным Meta CD¹;
среднее время до повторного лечения составляет 14 недель (75-й процентиль: 18 недель) по данным открытых исследований^2,3.

Результаты Meta CD показали сохранение эффекта от терапии до следующей инъекции:

наблюдалось статистически значимое снижение баллов по шкале TWSTRS (p<0,0001 по сравнению с исходным уровнем);
пациенты не полностью возвращались к исходному уровню (в конце цикла терапии отмечалось -3,2 балла по шкале TWSTRS по сравнению с исходным уровнем, p<0,0001)¹.

В клинической практике применение препарата Диспорт^® обеспечивало схожую длительность интервалов между инъекциями. Медиана времени до повторного лечения составила 14 недель.
Кроме этого, у пациентов отмечался не полный возврат симптомов цервикальной дистонии к концу цикла, что выражалась в удовлетворенности лечением. В заключение можно сказать, что данные, полученные в условиях реальной клинической практики, подтверждают эффективность лечения и длительное облегчение симптомов при использовании препарата Диспорт^® в одобренных дозах. Применение препарата способствует улучшению показателей по основным доменам шкалы TWSTRS: тяжесть симптомов, инвалидизация и боль.

Ключевые результаты исследования по применению Абоботулотоксина типа А (препарат Диспорт®) в терапии пациентов с цервикальной дистонией. Часть 2.

Поздравляем, вы прошли лекцию!

Материал предназначен для специалистов здравоохранения.

Полная информация о препарате содержится в инструкции по медицинскому применению препарата (ИМП).

Компания не рекомендует применять свои препараты способами, отличными от описанных в ИМП.

DYSNE-RU-001416 – 15052024

Уважаемые коллеги, сегодня мы рассмотрим результаты исследований по применению абоботулотоксина типа А (препарат Диспорт^®*) в терапии цервикальной дистонии
*Международное непатентованное или группировочное наименование препарата Диспорт^®: ботулинический токсин типа А – гемагглютинин комплекс, и абоботулотоксин А – в США.

План лекции

Ознакомление с данными ключевых исследований препарата Диспорт^® у пациентов с цервикальной дистонией (ЦД) (Truong et al., 2005 и 2010 г).
Обзор уровня эффективности и профиля безопасности препарата Диспорт^® в рамках двойной слепой и продолженной фаз исследований.
Ознакомление с результатами обновленного кокрейновского обзора 2017 года по оценке эффективности и профилю безопасности БТА у пациентов с ЦД.

Вначале мы ознакомимся с ключевыми исследованиями препарата Диспорт^® у пациентов с ЦД, далее перейдем к обзору его уровня эффективности и профиля безопасности, после чего будут представлены данные других исследований по подбору дозы, оценке препарата и алгоритма его применения. В завершении лекции ознакомимся с результатами обновленного кокрейновсого обзора по оценке эффективности и профиля безопасности БТА у пациентов с ЦД, который впервые был опубликован в 2005 году.

Перейдем к первому разделу этого модуля — Исследования III фазы по оценке препарата Диспорт^® у пациентов с цервикальной дистонией. Препарат Диспорт^® хорошо изучен в популяции пациентов с цервикальной дистонией. Согласно данным Американской академии неврологии, препарату Диспорт^® присвоен наивысший уровень рекомендаций (А) по показанию цервикальная дистония1, а в России Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (РОСЗДРАВНАДЗОР) утверждены медицинские технологии, касающиеся ботулинотерапии, в частности, препарата Диспорт^® (ботулинический токсин типа А), для лечения фокальных дистоний, локального мышечного гипертонуса при фокальных дистониях, спастичности и других мышечно-тонических синдромах¹.

Адаптировано:
1. Азбука ботулинотерапии: научно-практическое издание/[кол.авт.]; под. Ред. С.Л. Тимербаевой. — М.: Практическая медицина, 2018. — 47 с.

Дизайн ключевых исследований III фазы по оценке препарата Диспорт® у пациентов с ЦД^1-4

Цель: изучить уровень эффективности и профиль безопасности препарата Диспорт^® у пациентов с ЦД*.
Разовая фиксированная доза: 500 единиц препарата Диспорт^® или плацебо, разделенная на 2, 3 или 4 мышцы.
Первичная конечная точка: изменение общей оценки по шкале TWSTRS на 4-й неделе относительно исходного значения.
Последующее наблюдение: 4-20 недель, вплоть до возникновения потребности в повторной инъекции.

*В среднем пациенты, включенные в ключевые исследования, страдали цервикальной дистонией в течение 12,2 лет.

На этом слайде показан дизайн ключевых исследований III фазы по оценке препарата Диспорт^®.
Оба исследования имели схожий дизайн – многоцентровые двойные слепые рандомизированные плацебо-контролируемые, с продолжением в открытой фазе.
Сначала проводилась оценка уровня эффективности и профиля безопасности в рамках двойной слепой фазы (однократное введение дозы 500 ЕД), далее пациенты переходили в открытую фазу.
В первом исследовании, опубликованном Truong et al. в 2005 г., выполнялась оценка пациента на исходном уровне и далее – на 2, 4, 8 и 12 неделе после лечения, в отличие от второго исследования 2010 г., где сравнительная оценка с исходным уровнем выполнялась, начиная с 4 недели, и продолжалась на 8 и 12 неделе после лечения. Последующее наблюдение длилось 4-20 недель, вплоть до определения потребности в дальнейшем лечении.
За первичную конечную точку приняли изменение оценки по шкале TWSTRS (шкала оценки симптомов цервикальной дистонии западного Торонто) на 4 неделе относительно исходного уровня. Стоит обратить внимание, длительность заболевания ЦД у взрослых пациентов, включенных в исследования, в средним составила 12,2 лет.
Также, в рамках двух исследований 3 фазы, проводилась оценка и вторичных конечных точек, которые несколько отличались.
1 исследование: боль по шкале ВАШ на 4-й неделе*. Признаки/симптомы цервикальной дистонии на 4-й неделе*.
2 исследование: Общая оценка по шкале TWSTRS на 8 и 12 неделе*. Выраженность симптомов по шкале ВАШ во время каждой оценки*. SF-36 и КЖ на 8 неделе* и др.
В конце каждого исследования пациенты из обеих групп лечения могли быть включены в открытое дополнительное исследование, в рамках которого они получали повторное лечение препаратом Диспорт^®.
*изменение относительно исходного уровня.

Або-БТА – абоботулотоксин; TWSTRS -шкала Западного Торонта по оценке тяжести симптомов ЦД

1. Field M. et al. Correction: Field, M. et al. AbobotulinumtoxinA (Dysport^®), OnabotulinumtoxinA (Botox^®), and IncobotulinumtoxinA (Xeomin^®) Neurotoxin Content and Potential Implications for Duration of Response in Patients //Toxins. – 2019. – Т. 11. – №. 2. – С. 115.
2. Truong D. et al. Efficacy and safety of botulinum type A toxin (Dysport^®) in cervical dystonia: results of the first US randomized, double‐blind, placebo‐controlled study //Movement disorders: official journal of the Movement Disorder Society. – 2005. – Т. 20. – №. 7. – С. 783-791.
3. Truong D. et al. Long-term efficacy and safety of botulinum toxin type A (Dysport^®) in cervical dystonia //Parkinsonism & related disorders. – 2010. – Т. 16. – №. 5. – С. 316-323.
4. Hauser R. A. et al. AbobotulinumtoxinA (Dysport^®) dosing in cervical dystonia: an exploratory analysis of two large open-label extension studies //Journal of Neural Transmission. – 2013. – Т. 120. – №. 2. – С. 299-307.

Открытые фазы исследований^1-4

Повторное лечение препаратом Диспорт^® в открытой фазе исследования⁴

Цель: проанализировать режим дозирования и результаты лечения препаратом Диспорт^® в рамках нескольких циклов терапии.
На основании клинического ответа на лечение проводилась оценка пациентов на соответствие критериям для реинъекции после ≥12 недель.
Титрование дозы препарата Диспорт^® выполняли с шагом по 250 ЕД.
Пациенты получили не более 4 циклов лечения.

Теперь рассмотрим продолженные фазы исследований с открытым дизайном, представленных ранее, в рамках которых проводился анализ режима дозирования и результатов лечения препаратом Диспорт^® на протяжении нескольких циклов. Одним из ключевых аспектов исследования открытой фазы являлась оценка пациентов на соответствие критериям необходимости проведения повторных инъекций, которое основывалось на уровне клинического эффекта от терапии. Также исследователь имел возможность титровать дозы препарата с шагом 250 единиц, максимум вводимой дозы составил 1000 ЕД.
В рамках открытой фазы первого исследования пациенты получали не более трех дополнительных циклов лечения препаратом Диспорт^®, а в открытой фазе второго исследования- не более четырех⁴.

Далее мы переходим к результатам двух исследований. На слайде представлены результаты первичной конечной точки, оценка которой проводилась на 4-й неделе исследования.
Как видно из графиков, препарат Диспорт^® по сравнению с плацебо продемонстрировал статистически значимое снижение общего балла по шкале TWSTRS, кроме этого, данное улучшение сохранялось вплоть до 12 недели исследований (Truong D et al. 2005-p=0,0301, Truong D et al. 2010 -p=0,0192). Оба исследования проводились по схожему дизайну, поэтому графики можно рассматривать параллельно.

*ITT популяция - популяция всех пациентов, включенных в исследование

Рисунки подготовлены на основании литературных источников 1 и 2.
1. Truong D. et al. Efficacy and safety of botulinum type A toxin (Dysport^®) in cervical dystonia: results of the first US randomized, double‐blind, placebo‐controlled study //Movement disorders: official journal of the Movement Disorder Society. – 2005. – Т. 20. – №. 7. – С. 783-791.
2. Truong D. et al. Long-term efficacy and safety of botulinum toxin type A (Dysport^®) in cervical dystonia //Parkinsonism & related disorders. – 2010. – Т. 16. – №. 5. – С. 316-323.

Вторичная конечная точка эффективности

Изменение среднего значения выраженности боли по шкале ВАШ* относительно исходного уровня

По сравнению с плацебо, однократное введение препарата Диспорт^® в дозе 500ЕД статистически значимо снижало выраженность боли** в шее на 4-й неделе исследования.
Статистически значимое различие сохранялось до 8-й недели включительно, тогда как в группе плацебо отмечено усугубление боли¹.

ВАШ: визуальная аналоговая шкала
*по мнению пациента , **для оценки боли использовали шкалу ВАШ.

Одной из вторичных конечных точек, изученных в рамках первого исследования, является оценка выраженности боли по шкале ВАШ (визуальной аналоговой шкале)¹.
Препарат Диспорт^® статистически значимо снижал выраженность боли в шее на 4-й и 8-й неделе относительно исходного уровня¹.
На рисунке показано изменение в баллах относительно исходного значения по шкале ВАШ, основанное на мнении пациента.

Время до повторной инъекционной сессии

Медиана времени до повторного лечения препаратом Диспорт^® в продолженном исследовании^1,2

Цервикальная дистония у взрослых³

Инъекции можно повторять каждые 16 недель или по мере необходимости, но не чаще, чем раз в 12 недель³.

Посмотрев на отрезок времени до повторного лечения (на основании данных продолженного исследования по оценке препарата Диспорт^® у пациентов с ЦД), мы увидим, что медиана времени между инъекциями составила 14 недель, то есть половина исследуемых не нуждались в повторном лечении на протяжении как минимум 14 недель¹, а у каждого четвертого (25%) медиана времени до повторного лечения превышала 20 недель, тогда как у каждого десятого (10%) этот интервал составил более 35 недель¹.
Стоит отметить, длительный интервал между инъекционными сессиями (более стандартных 12 недель) отмечен и в инструкции по медицинскому применению препарата Диспорт^®. Также отмечена рекомендация проводить инъекции по мере необходимости, но не чаще, чем раз в 12 недель.

Подготовлено по материалам:
1. Field M. et al. Correction: Field, M. et al. AbobotulinumtoxinA (Dysport^®), OnabotulinumtoxinA (Botox^®), and IncobotulinumtoxinA (Xeomin^®) Neurotoxin Content and Potential Implications for Duration of Response in Patients //Toxins. – 2019. – Т. 11. – №. 2. – С. 115.
2. Truong D. et al. Long-term efficacy and safety of botulinum toxin type A (Dysport^®) in cervical dystonia //Parkinsonism & related disorders. – 2010. – Т. 16. – №. 5. – С. 316-323.Инструкция по применению препарата Диспорт^® 500 / 300 ЕД, https://grls.rosminzdrav.ru.
3. Инструкция по применению, Диспорт^® 500 ЕД, РУ № ПN011520/01, https://grls.rosminzdrav.ru

Результаты открытых фаз исследований Truong D, et al. 2005 и 2010 года^1-3

Общий балл по шкале TWSTRS для группы пациентов, получавших инъекции препаратом Диспорт^®, был статистически значимо меньше, чем для группы плацебо, по данным оценки на 4-й неделе в обоих двойных слепых исследованиях^1,2.
Различий по уровню эффективности препарата Диспорт^® по данным открытых фаз исследования между пациентами, ранее получавшими и не получавшими ботулинотерапию, не наблюдалось³.

Интервал между инъекциями препарата Диспорт^® составлял 13-15 недель³.

Как мы уже говорили ранее, целями открытых фаз в двух рассматриваемых исследованиях являлись анализ режима дозирования и оценка уровня эффективности нескольких циклов инъекций препаратом Диспорт^®¹.
Как видно на графике, отмечалось стабильное снижение общего балла по шкале TWSTRS на протяжении каждого цикла лечения, эти изменения не зависели от дозы и имели долгосрочный характер.
Также отмечался длительный интервал между инъекциями препарата Диспорт^®, который составил 13-15 недель¹.

СО – стандартное отклонение
Адаптировано
1. Truong D. et al. Efficacy and safety of botulinum type A toxin (Dysport®) in cervical dystonia: results of the first US randomized, double‐blind, placebo‐controlled study //Movement disorders: official journal of the Movement Disorder Society. – 2005. – Т. 20. – №. 7. – С. 783-791.
2. Truong D. et al. Long-term efficacy and safety of botulinum toxin type A (Dysport®) in cervical dystonia //Parkinsonism & related disorders. – 2010. – Т. 16. – №. 5. – С. 316-323.
3. Hauser RA, et al. AbobotulinumtoxinA (Dysport) dosing in cervical dystonia: an exploratory analysis of two large open-label extension studies. J Neural Transm 2012;120(2):299-307

Диспорт® статистически значимо улучшал показатели всех вторичных конечных точек эффективности по сравнению с группой плацебо, за исключением оценки психического здоровья SF-36¹

Средняя разница между группами лечения для вторичных конечных точек эффективности, ITT-популяция¹

Рисунок подготовлен на основании литературного источника 1.

эффективность лечения рассматривалась как процент пациентов, у которых по оценке исследователя достигнут общий эффект от лечения на 12-й неделе, т.е. общая оценка эффективности была отнесена к категории «лучше» или «гораздо лучше», тогда как общая оценка безопасности была не хуже «умеренной». * По условиям исследования результаты, полученные для вторичных конечных точек, которые были ниже первой конечной точки, рассматривались как незначимые.
NS: незначимо.;ITT: в соответствии с назначенным вмешательством

1. Truong D. et al. Long-term efficacy and safety of botulinum toxin type A (Dysport^®) in cervical dystonia //Parkinsonism & related disorders. – 2010. – Т. 16. – №. 5. – С. 316-323.

Оценка изменения признаков и симптомов ЦД

Сроки оценки	Плацебо (n=43)	Диспорт^® (n=37)	р-значение
Неделя 4	48,6 (20,4)	65,0 (19,2)	<0,001
Неделя 8	46,4 (13,5)	59,8 (21,0)	=0,002
Неделя 12	43,6 (9,5)	51,9 (19,9)	=0,022

Оценка по ВАШ. Данные представлены как средние ± стандартное отклонение.
100 = без симптомов, 50 = без изменений, 0 = намного хуже.

Продолжая изучение результатов исследований, стоит отметить, что одним из наиболее важных результатов стало изменение признаков и симптомов цервикальной дистонии, которое оказалось статистически значимо выше среди пациентов, получавших Диспорт^®, по сравнению с группой, получавшей плацебо.

ЦД: цервикальная дистония; СО: стандартное отклонение; ВАШ: визуальная аналоговая шкала.
Взято с изменениями из Truong D, 2005.

1. Truong D. et al. Efficacy and safety of botulinum type A toxin (Dysport^®) in cervical dystonia: results of the first US randomized, double‐blind, placebo‐controlled study //Movement disorders: official journal of the Movement Disorder Society. – 2005. – Т. 20. – №. 7. – С. 783-791.

Профиль безопасности

	Лечение в двойном слепом режиме		Продолженное исследование открытого дизайна (циклы1-4)^†
	Диспорт^® (n=55)	Плацебо (n=61)	Цикл 1 (n=108)	Цикл 2 (n=100)	Цикл 3 (n=96)	Цикл 4 (n=88)
Все	26 (47%)	27 (44%)	51 (47%)	36 (36%)	25 (26%)	25 (28%)
Дисфагия	5 (9%)	0	13 (12%)	13 (13%)	6 (6%)	9 (10%)
Боль в месте инъекции	3 (5%)	2 (3%)	-	-	-	-
Грипп	-	-	1 (1%)	0	2 (2%)	0
Инфекция мочевыводящих путей	-	-	1 (1%)	3 (3%)	1 (1%)	1 (1%)
Инфекция верхних дыхательных путей	2 (4%)	2 (3%)	0	1 (1%)	0	2 (2%)
Мышечная слабость	-	-	9 (8%)	6 (6%)	4 (4%)	2 (2%)
Боль в шее	3 (5%)	3 (5%)	5 (5%)	2 (2%)	1 (1%)	2 (2%)
Головная боль	2 (4%)	2 (3%)	3 (3%)	2 (2%)	0	1 (1%)

В ходе открытых фаз в обоих исследованиях была продемонстрирована хорошая переносимость препарата Диспорт^®¹.
Во всех исследованиях наблюдалась схожая частота развития нежелательных явлений между группой препарата Диспорт^® и группой плацебо, при этом дисфагия была наиболее частым побочным эффектом¹.

* Нежелательные явления, возникшие во время лечения, которые наблюдались у ≥5% пациентов в ≥1 группе во время лечения в двойной слепой фазе или у >5% всех пациентов во время лечения в открытой фазе.
† Нежелательные явления, которые возникли в течение 30 дней после лечения. Данные представлены как n (%).
Дисфагия: трудности при глотании; частота сообщения о нежелательных явлениях

1. Truong D. et al. Long-term efficacy and safety of botulinum toxin type A (Dysport^®) in cervical dystonia //Parkinsonism & related disorders. – 2010. – Т. 16. – №. 5. – С. 316-323.

В дополнение к ключевым исследованиям, с результатами которых мы уже ознакомились, стоит обратить внимание еще на несколько исследований, подтверждающих целесообразность применения препарата Диспорт^® в лечении цервикальной дистонии.
В 2017 году был опубликован Кокрановский обзор, в рамках которого проводилась оценка 8 исследований с применением БТА у пациентов с ЦД.
Целью обновленного обзора было сравнение выраженности эффекта и профиля безопасности БТА по сравнению с плацебо у пациентов с ЦД.
Суммарно во всех исследованиях участвовало 1010 человек, 70% из которых ранее проходили лечение с использованием препаратов БТА.
По результатам данного анализа было выявлено, что БТА имеет большую выраженность эффекта в снижении уровня нарушений, связанных с цервикальной дистонией, по сравнению с плацебо, включая тяжесть заболевания, степень инвалидизации и уровень боли. Также ни в одном из исследований не рассматривались случаи летальных исходов или серьезные нежелательные явления, связанные с инъекцией БТА, что говорит о благоприятном профиле безопасности.
Следует отметить, что в 5 из 8 проанализированных исследований пациенты получали инъекции препаратом Диспорт^®^1-5.
Два исследования, включенных в обзор, мы с вами уже рассмотрели в этой лекции, а краткое резюме оставшихся трех будет приведено на следующем слайде.

Существует ряд других исследований по оценке уровня эффективности и профиля безопасности препарата Диспорт® у пациентов с цервикальной дистонией

Исследование	Описание	Ключевые результаты
Poewe, 1998¹	Исследование по подбору дозы (Диспорт^®: 250–1000 единиц) у пациентов с ЦД, которые ранее не получали лечение (N=75)	Статистически значимое снижение баллов по модифицированной шкале Тsui на 4-й неделе у пациентов, получавших препарат Диспорт^® в дозе 500 единиц и 1000 единиц, по сравнению с плацебо. Частота развития НЯ возрастала по мере увеличения дозы. На основании результатов исследования рекомендованная начальная доза составила 500 ЕД.
Wissel, 2001²	Исследование по оценке препарата Диспорт^® в дозе 500 единиц в неоднородной популяции (N=68)	Статистически значимые различия в баллах по шкале Тsui и ответе на лечение по мнению пациента/исследователя между группой препарата Диспорт^® и группой плацебо на 4-й и 8-й неделях. Первое проспективное контролируемое исследование, которое продемонстрировало сопоставимую эффективность у ранее не леченных пациентов и пациентов, ранее получавших лечение.
Hefter, 2011³; Hefter 2013⁴	Масштабное проспективное исследование при участии ранее не леченных пациентов, в ходе которого также оценивали алгоритм применения препарата Диспорт^® при тортиколлисе и латероколлисе (N=516)	Препарат Диспорт^® статистически значимо снижал балл по шкале Тsui на 4-й неделе относительно исходного значения; отмечена сопоставимая эффективность лечения при тортиколлисе и латероколлисе. Препарат Диспорт^® статистически значимо улучшал КЖ (CDQ-24) на 4-й неделе, эффект сохранялся вплоть до 12-й недели. Исследование подтвердило целесообразность соблюдения протокола инъекций у ранее не леченных пациентов.

Кокрейновский обзор (Costa et al, 2017) восьми исследований, в пяти из которых оценивался Диспорт^®, также подтверждает его оптимальный уровень эффективности и благоприятный профиль безопасности у пациентов с цервикальной дистонией.

1. Poewe et al. 1998 - исследование по подбору дозы, в котором препарат Диспорт^® применяли в дозе 250, 500 и 1000 единиц, по результатам было отмечено значимое снижение оценки по модифицированной шкале Tsui на 4-й неделе у пациентов, получавших препарат Диспорт^® в дозе 500 единиц и 1000 единиц, по сравнению с плацебо. Однако частота развития нежелательных явлений возрастала по мере увеличения дозы. На основании этого исследователи рекомендовали дозу 500 единиц в качестве начальной дозы для пациентов с ЦД¹.
2. Wissel et al. 2001 г. - исследование, которое проводилось с целью подтвердить эффективность препарата Диспорт^® в дозе 500 единиц в неоднородной популяции пациентов с ЦД. Исследователи пришли к выводу, что, независимо от предыдущего лечения, препарат Диспорт^® в фиксированной дозе 500 единиц обладает оптимальным уровнем безопасности и эффективности в популяции пациентов с ЦД, не подлежавшей строгому отбору, однако желательно обеспечить возможность коррекции дозы².
3. Hefter et al. разработали и испытали протокол инъекций препарата Диспорт^® в дозе 500 единиц у ранее не леченных пациентов с тортиколлисом или латероколлисом. Исследователи соблюдали определенный алгоритм дозирования и инъекций с учетом направления ротации головы, поднятия плеч, тремора и гипертрофии грудино-ключично-сосцевидной мышцы.
4. По результатам анализа вторичных конечных точек препарат Диспорт^® в значимой степени улучшал качество жизни на 4-й неделе.
5. Это значимое улучшение сохранялось вплоть до 12-й недели⁴.

НЯ: нежелательное явление; CDQ-24: опросник для оценки краниоцервикальной дистонии; КЖ: качество жизни

1. Poewe W. et al. What is the optimal dose of botulinum toxin A in the treatment of cervical dystonia? Results of a double blind, placebo controlled, dose ranging study using Dysport^® //Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. – 1998. – Т. 64. – №. 1. – С. 13-17.
2. Wissel J. et al. Efficacy and safety of a standardised 500 unit dose of Dysport^®(Clostridium botulinum toxin type A haemaglutinin complex) in a heterogeneous cervical dystonia population: Results of a prospective, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel group study //Journal of neurology. – 2001. – Т. 248. – №. 12. – С. 1073-1078.
3. Hefter H. et al. A botulinum toxin A treatment algorithm for de novo management of torticollis and laterocollis //BMJ open. – 2011. – Т. 1. – №. 2. – С. e000196.
4. Hefter H. et al. An open-label cohort study of the improvement of quality of life and pain in de novo cervical dystonia patients after injections with 500 U botulinum toxin A (Dysport^®) //BMJ open. – 2013. – Т. 3. – №. 4. – С. e001853.
5. Castelao M. et al. Botulinum toxin type A therapy for cervical dystonia //Cochrane Database of Systematic Reviews. – 2017. – №. 12.

Заключение

Проведенные исследования подтвердили оптимальный уровень эффективности и переносимости препарата Диспорт^® у пациентов с цервикальной дистонией^1-4.

Два двойных слепых исследования и соответствующие продолженные исследования с открытой фазой продемонстрировали клиническую эффективность препарата Диспорт^® в лечении цервикальной дистонии^1-4.
По сравнению с плацебо, препарат Диспорт^® в дозе 500 единиц уменьшал выраженность симптомов и улучшал оценки психического и физического здоровья^1-4.
Лечение в рамках нескольких циклов терапии препаратом Диспорт^® оставалось эффективным⁴.

Во всех четырех исследованиях продемонстрирована хорошая переносимость препарата Диспорт^®⁴.

Как мы увидели по данным, которые были представлены в этой лекции, исследования подтвердили оптимальный уровень эффективности и переносимости препарата Диспорт^® у пациентов с цервикальной дистонией^1-4.
Два двойных слепых исследования и соответствующие открытые фазы продемонстрировали клиническую эффективность препарата Диспорт^® в лечении цервикальной дистонии^1-4.
По сравнению с плацебо, препарат Диспорт^® в дозе 500 единиц улучшал положение головы и облегчал боль в шее, а также уменьшал выраженность симптомов и улучшал оценки психического и физического здоровья^1-4.
Дополнительное лечение препаратом Диспорт^® оставалось эффективным⁴.
Наконец, во всех четырех ключевых исследованиях продемонстрирована хорошая переносимость препарата Диспорт^®⁴.

Ключевые результаты исследования по применению Абоботулотоксина типа А (препарат Диспорт®) в терапии пациентов с цервикальной дистонией. Часть 1.

Поздравляем, вы прошли лекцию!

Материал предназначен для специалистов здравоохранения.

Полная информация о препарате содержится в инструкции по медицинскому применению препарата (ИМП).

Компания не рекомендует применять свои препараты способами, отличными от описанных в ИМП.

DYSNE-RU-001415 – 15052024

Введение^1-6

ЦД является самой частой формой фокальной мышечной дистонией
ЦД характеризуется устойчивыми или нерегулярными насильственными сокращениями мышц шеи, приводящими к болезненным и инвалидизирующим спазмам и/или патологическим позам
ЦД следует дифференцировать с патологическими позами шеи при приобретенных и врожденных ортопедических заболеваниях шеи и краниовертебрального перехода; компенсаторной позой головы при патологии задней черепной ямки, при головокружениях, диплопии, нистагме и т. д.
Диагноз первичной цервикальной дистонии (ЦД) устанавливается клинически и не требует дополнительных методов.

Цервикальная дистония (ЦД), или спастическая кривошея, рассматривается как форма фокальной дистонии, несмотря на то, что в формировании данной патологии может участвовать не только шея, но также и плечо.
Необходимо учитывать, что патологическая поза головы и шеи может быть обусловлена не только мышечной дистонией.

Адаптировано:
1. Азбука ботулинотерапии: научно-практическое издание/[кол.авт.]; под. Ред. С.Л. Тимербаевой. — М.: Практическая медицина, 2018. — 102 с. 2. Albanese A., Barnes M.P., Bhatia K.P. et al. A systematic review on the diagnosis and treatment of primary (idiopathic) dystonia and dystonia plus syndromes: report of an EFNS/MDS-ES Task Force. Eur J Neurol 2006; 13:433–444.
3. Albanese A, Asmus F, Bhatia KP, Elia AE, Elibol B, Filippini G, Gasser T, Krauss JK, Nardocci N, Newton A, Valls-Sol? J. EFNS guidelines on diagnosis and treatment of primary dystonias. Eur J Neurol. 2011 Jan;18(1):5-18.
4. Орлова О.Р. Фокальные дистонии: клиника, патогенез, лечение с использованием токсина ботулизма. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Москва, 2000.
5. Тимербаева С.Л. Фокальные и сегментарные формы первичной дистонии: клинические, патофизиологические и молекулярно-генетические аспекты. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Москва, 2012.
6. Meunier S., Lehericy S., Garnero L., Vidailhet M. Dystonia: lessons from brain mapping. Neuroscientist 2003; 9:76–81.

Введение^1-2

Помимо нарушения положения головы/шеи (вынужденная поза), у пациентов развивается выраженный болевой синдром. Боли в шейной, затылочной, плечевой области, наблюдаются в 90 % случаев
Фокальные дистонии поражают лиц трудоспособного возраста, высока степень социальной дезадаптации и инвалидизации больных вследствие формирования у них выраженного функционального дефекта (удержания головы в прямом положении).
Лечение дистонии остается симптоматическим.
Основные методы лечения включают медикаментозные средства: химическую денервацию (инъекции БТ), (холинолитики, миорелаксанты, бензодиазепины), интратекальное введение баклофена, постоянную стимуляцию мозга.

Дистония – это социально значимое заболевание, так как поражает в основном лиц трудоспособного возраста и кроме нарушения положения тела, головы, шеи, развития функционального дефекта, пациенты с дистонией испытывают выраженный болевой синдром. Боль инвалидизирует этих пациентов не меньше , чем нарушение функции. Кроме того, боль может являться основной причиной, заставляющей пациента обращаться за лечением ЦД.
И хотя лечение является симптоматическим, но основная его цель– достижение устойчивой ремиссии заболевания с сохранением трудоспособности и социальной активности пациентов.

БТ – ботулинический токсин

Адаптировано:
1. Орлова О.Р. Фокальные дистонии: клиника, патогенез, лечение с использованием токсина ботулизма. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Москва, 2000.
2. Тимербаева С.Л. Фокальные и сегментарные формы первичной дистонии: клинические, патофизиологические и молекулярно-генетические аспекты. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Москва, 2012.

Методы лечения взрослых пациентов с цервикальной дистонией^1-6

Инъекции ботулинического нейротоксина рассматриваются как первая линия терапии по поводу ЦД; однако имеются и другие методы лечения:

Селективная денервация
- Инъекции ботулинического токсина
Лекарственные препараты для приема внутрь
- Антихолинергические средства
- Допаминомиметики
- Производные ГАМК
- Миорелаксанты
Хирургическое лечение
- Глубокая стимуляция мозга (DBS)
- Периферическая денервация
Лечение немоторных симптомов
- Купирование боли
- Антидепрессанты / анксиолитики
Реабилитация
- Физиотерапия
- Развитие моторных навыков и переобучение
- Биологическая обратная связь

ГАМК -Гамма-аминомасляная кислота

Адаптировано:
1. Coelho M. et al. Pain and quality of life in the treatment of cervical dystonia //Eur Neurol Rev. – 2009. – Т. 4. – №. 2. – С. 74-78.
2. Contarino M. F. et al. Unmet needs in the management of cervical dystonia //Frontiers in neurology. – 2016. – Т. 7. – С. 165.
3. Jinnah H. A., Factor S. A. Diagnosis and treatment of dystonia //Neurologic clinics. – 2015. – Т. 33. – №. 1. – С. 77-100.
4. Crowner B. E. Cervical dystonia: disease profile and clinical management //Physical therapy. – 2007. – Т. 87. – №. 11. – С. 1511-1526.
5. Castelao M. et al. Botulinum toxin type A therapy for cervical dystonia //Cochrane Database of Systematic Reviews. – 2017. – №. 12.

Лекарственная терапия^1-6

Лечение ЦД направлено на облегчение симптомов и улучшение качества жизни (КЖ) пациента¹

Традиционная лекарственная терапия фокальных дистоний после внедрения в практику ботулинотерапии утратила свою первостепенную роль.
Лекарственные препараты имеют вспомогательное значение и обычно назначаются пациентам, по каким‑либо причинам не принимающим ботулинотерапию или принимающим нерегулярно и в недостаточно эффективной дозе.

● Практика показывает, что средняя терапевтическая эффективность подобных препаратов не превышает 20%, и их влияние носит, как правило, временный характер.
● Умеренно эффективны другие миорелаксанты (толперизон, тизанидин).
● Неселективные бета-адреноблокаторы могут быть умеренно эффективны у пациентов с тремором.
● При дофа-зависимой дистонии эффективны препараты леводопы, которые следует принимать постоянно.

Адаптировано:
1. Ferreira JJ, Costa J, Coelho M, Sampaio C. The management of cervical dystonia. Expert Opin Pharmacother. 2007;8(2):129–140.
2. Contarino MF, et al. Unmet Needs in the Management of Cervical Dystonia. Front Neurol. 2016;7:165;
3. Jinnah HA, et al. Diagnosis and treatment of dystonia. Neurol Clin. 2015;33:77–100;
4. Crowner BE. Cervical dystonia: disease profile and clinical management. Phys Ther. 2007;87:1511–1526.
5. Castelão M, et al. Botulinum toxin type A therapy for cervical dystonia. Cochrane Database Syst Rev 2017;12:CD003633.
6. Орлова ОР, Костенко ЕВ, редакторы. Фокальные дистонии: диагностикаи лечение с использованием ботулинотерапии: Учебное пособие. Москва: Медпресс-информ; 2018. 112 с.

Адаптировано:
1. Залялова З. А., Юсупова Э. Р. Возможности восстановительной медицины при цервикальной дистонии //Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. – 2021. – Т. 13. – №. 4. – С. 103-108.
2. Истомина А. С., Милюхина И. В., Дидур М. Д. Цервикальная дистония: современные стратегии и методы реабилитации //Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. – 2020. – Т. 12. – №. 5.

Переучивание и мышечная релаксация

Уменьшение патологических движений головы является основной целью при лечении подвижных форм ЦД.
Программа реабилитации состоит в методах расслабления мышц с достижением полной или частичной неподвижности головы.
Эта терапия основана на процессе переучивания.

Пациент учится распознавать свои мышечные спазмы.Чем больше он о них знает, тем лучше может их контролировать. Одним из способов достижения мышечной релаксации является мини-релаксация. Пациенту рекомендуется удобно расположиться и дышать глубоко, спокойно и размеренно в течение 2–3 мин, затем отпустить мышцы лица, плеч и шеи.

При частом повторении удается добиться достаточно расслабленного состояния, которое может быть продлено в повседневной жизни и может практиковаться пациентом в течение дня. Затем пациент стремится поддерживать неподвижность в течение постепенно увеличивающегося периода времени. При возникновении спазма пациент сохраняет спокойствие, глубоко дышит и расслабляет мышцы области шеи.

Помимо мини-релаксации, возможно применение специфических техник расслабления, например прогрессивная релаксация Якобсона или аутогенная тренировка Шульца. Методика, предложенная Якобсоном, заключается в достижении состояния максимального расслабления мышцы после ее произвольного сокращения. Пациент обращает спокойное внимание на ощущения, вызванные сокращением и расслаблением.
Релаксация, предложенная Шульцем, использует принцип самоконцентрации. Пациент удобно располагается и осознанно вызывает влияние силы тяжести на дистонический сегмент. Упражнения контролируемой неподвижности головы повторяют регулярно в течение дня, если это возможно, перед зеркалом, постепенно увеличивая время. Они требуют спокойного внимания к положению шеи, головыи плеч. При этом избыточная сила, создаваемая дистоническими мышцами, часто труднопреодолима с помощью простой самостоятельной коррекции. В этом случае возможны пассивное статическое растяжение, максимальное удлинение дистонических мышц за счет цепи их сокращения, расслабления, растяжения или сокращения с растяжением.
Эти методы позволяют одновременно разогревать локальную мускулатуру, снимать мышечное напряжение и обеспечивать восприятие проприоцептивной информации о правильном положении головы и шеи. Эти маневры
должны выполняться безболезненно, с соблюдением биомеханики движений в суставах и физиологии мышц, в качестве подготовки к методикам тренировки корригирующих мышц.

Метод Блетона

Французским специалистом Ж.-П. Блетоном был предложен специальный кинезитерапевтический комплекс для ЦД, в основе которого лежит принцип сенсомоторного переучивания.

Блетон является пионером инновационной кинезитерапии, направленной на ≪депрограммирование≫ непроизвольного, ошибочного движения и восстановление правильных движений шеи.

Цели метода:

путем активации здоровых и растягивания дистонических мышц поддержать гибкость позвоночника в области шеи;
уменьшить интенсивность спазмов;
достигнуть самоконтроля положения шеи;
уменьшить болевой синдром.

Метод включает индивидуально разработанную программу упражнений, составленную в медицинском учреждении и выполняемую в последующем в домашних условиях. После обучения пациенту предстоит интенсивно заниматься самостоятельно дома (до 10 раз в день в течение 10 мин).

К основным принципам методики относятся следующие пункты:

1. Все упражнения должны быть строго направлены на коррекцию патологического положения головы и шеи.
Реабилитация по методу Блетона заключается в тонизации корригирующих мышц, которая достигается посредством медленных статических сокращений, поддерживаемых в положении, противоположном спастической кривошее, длительностью 6–8 с. Этот способ позволяет сокращать корригирующие мышцы, не вызывая спазмов и переутомления. Движения, противоположные спастической кривошее, градуируются и дозируются по интенсивности, чтобы избежать вовлечения мышц,
которые не должны принимать участие в совершаемом движении. При этом число повторов зависит от самочувствия пациента, состояния его шеи, возникновения тремора, переутомления мышц; занятие может начинаться с минималь-
ного количества повторов с дальнейшим увеличением их времени.
2. Упражнения должны выполняться регулярно, клинический эффект развивается через 6–12 мес от начала лечения.
3. Упражнения по возможности выполняются перед зеркалом с обозначением центральной линии, поскольку многие пациенты потеряли точное представление о симметричном положении их головы. Таким образом, можно проводить дополнительно проприоцептивную тренировку, которая состоит в смещении головы к средней линии с закрытыми глазами. Это одновременно развивает способность стабилизировать голову и регулировать постуральные реакции между мышцами-агонистами и -антагонистами.
4. Необходимо избегать упражнений, вызывающихболь и усиливающих спазмы, а также усугубляющих патологическое положение головы и шеи.
5. Организация повседневной деятельности, рабочего пространства и досуга должна строиться таким образом, чтобы пациент удерживал голову на стороне, противоположной патологической позе, а также давал себе возможность периодически снимать напряжение в области шеи методами релаксации и отдыха.
Упражнения целесообразно начинать лежа на спине с приподнятым примерно на 30° головным концом, затем продолжать в положении сидя, а впоследствии – в положении стоя, при ходьбе и, наконец, во время функциональных движений. Выбор упражнений и исходного положения производится индивидуально.

Биологическая обратная связь

Биологическая обратная связь при ЦД основана на регистрации мышечной активности с помощью поверхностной электромиографии (ЭМГ) с использованием контактных электродов.

Разница в потенциалах, возникающая во время сокращения мышц, собирается устройством, усиливается и воспроизводится в форме слуховой (ЭМГ с акустической биологической обратной связью) или визуальной (ЭМГ с оптической биологической обратной связью) сенсорной информации.

Цель этой техники – помочь пациенту проанализировать, а затем восстановить утраченный произвольный контроль в ≪целевых≫ мышцах.

Он основан на трех принципах:

уменьшение аномальной мышечной активности;
восстановление контроля над движением с вовлечением ≪дефицитных≫ мышц; восстановление синергии между мышцами-агонистами и -антагонистами.

Применение кинезиологического тейпирования для коррекции мышечного тонуса и сенсорных нарушений^1-2

Кинезиологическое тейпирование (кинезиотейпирование) – сравнительно новый метод реабилитации, который включает в себя использование различных техник наклеивания липкопластырных ≪повязок≫.

Кинезиотейпирование направлено непосредственно на коррекцию двигательного дисбаланса и уменьшение болевого синдрома, вызванного длительным патологическим тонусом мышц, и является альтернативной техникой реабилитационного лечения.

Представляет интерес исследование эффективности кинезиотейпирования в лечении болевого синдрома у пациентов с ЦД.

основной группе проводилось кинезиотейпирование мышц шеи в течение 2 нед, пациентам из группы сравнения тейпирование было выполнено по схеме поперечногорасположения кинезиотейпа – так называемое ≪ложное тейпирование≫.
пациентам из основной группы кинезиотейп был наклеен по схеме от сосцевидного отростка к ключице (в каудальном направлении) при условии полного растяжения грудиноключично-сосцевидной мышцы.

В обеих группах проводилась оценка изменения степени болевого синдрома по ВАШ и тяжести состояния.

В группе с ≪ложным тейпированием≫ использовались ≪I-образные полоски≫ кинезиотейпа меньшей длины, которые были наклеены без натяжения и без растяжения мышц перпендикулярно брюшку тех же самых дистонических мышц, что и в основной группе. Кроме того, ранее были выявлены специфические нарушения чувствительности у пациентов с ЦД – нарушение временной дискриминации между тактильными раздражителями. Поэтому в исследовании эффективности кинезиотейпирования дополнительно изучалось влияние на сенсорные функции путемоценки порога соматосенсорной временной дискриминации. Болевой синдром уменьшился по ВАШ при применении кинезиотейпирования на 45%, при ≪ложном тейпировании≫ – на 5%. С другой стороны, в данном исследовании на фоне кинезиотейпирования не наблюдалось изменения степени тяжести ЦД по оценочной шкале спастической кривошеи Западной больницы Торонто (Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale, TWSTRS). Такое расхождение неудивительно, поскольку дистоническая боль не может быть полностью объяснена чрезмерным сокращением мышц и, в свою очередь, тяжесть дистонии не всегда коррелирует с продолжительностью или интенсивностью боли.

ВАШ – визуальноаналоговая шкала

Адаптировано:
1. Pelosin E, Avanzino L, Marchese R, et al.KinesioTaping Reduces Pain and Modulates Sensory Function in Patients with Focal Dystonia: A Randomized Crossover Pilot Study.Neurorehabil Neural Repair. 2013;27(8):722-31.
2. Истомина А. С., Милюхина И. В., Дидур М. Д. Цервикальная дистония: современные стратегии и методы реабилитации //Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. – 2020. – Т. 12. – №. 5.

Применение физиотерапевтического лечения и физиотерапии.

В крупном метаанализе исследований по оценке эффективности методов реабилитации при ЦД авторы разделили все используемые методики на шесть групп:

интенсивная двигательная тренировка;
тренировки с напряжением/ограничением;
сенсорная реорганизация;
нормализация мышечной активности с помощью внешних методов;
нейромодуляция с обучением;
компенсационные стратегии.

Каждая группа реабилитационных методик была оценена по уровню рекомендаций в соответствии со шкалой GRADE (Grades of Recommendation, Assessment, Development and Evaluation).

Несмотря на низкий уровень по шкале GRADE, метаанализ показал положительный эффект от физических упражнений при ЦД, при этом существенные улучшения наблюдались по шкалам тяжести заболевания, качества жизни и двигательной активности.

В первой группе, где интенсивная двигательная тренировка проводится с инструктором или без него, уровень по GRADE был оценен как низкий.
Во второй группе тренировки заключались в напряжении не вовлеченных в дистонию мышц для исключения рефлекторных дополнительных движений – уровень по GRADE очень низкий.
Третья группа включала сенсорную реорганизацию, основанную либо на интенсивной сенсорной тренировке, либо на сенсорной депривации, для достижения соматосенсорной реорганизации и последующего двигательного улучшения вовлеченной в дистонию части тела. Данная группа также получила очень низкую оценку по GRADE.
В четвертой группе реабилитационных методик для нормализации мышечного тонуса в первую очередь было необходимо активное участие пациента. Из пассивных методов дополнительно использовались слуховая, звуковая биологическая обратная связь (БОС), чрескожная вибрационная стимуляция нерва, функциональная электростимуляция, кинезиотейпирование. Уровень рекомендаций по GRADE – очень низкий.
Пятая группа включала в себя применение ряда двигательных упражнений в сочетании с методами нейромодуляции, такими как транскраниальная стимуляция постоянным током (tDCS), повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция (rTMS) или прерывистая стимуляция тета-импульсами (iTBS). Области стимуляции включали премоторную кору, первичную моторную кору и мозжечок. Данная группа характеризовалась низким уровнем рекомендаций по шкале GRADE.
В шестой категории была представлена двигательная тренировка, развивающая вспомогательные движения для компенсации патологического двигательного паттерна. Уровень по GRADE – очень низкий.
ФТЛ и ФТ больных с ЦД также может включать электромиографический (ЭМГ-) тренинг с БОС, электротерапию, релаксационные тренировки, активные упражнения для увеличения мышечной силы и улучшения осанки, массаж, методы растяжения мышц, методы мобилизации, мануальные техники для шейного отдела позвоночника, вестибулярную стимуляцию. Работы, исследующие эффект физиотерапевтических методик при ЦД, немногочисленны, и достоверных данных об эффективности реабилитационных алгоритмов недостаточно. Физиотерапия часто предлагается в качестве полезного инструмента в дополнение к ботулинотерапии, однако фактическая эффективность физиотерапии при ЦД неясна. В двух систематических обзорах описаны эффекты различных реабилитационных стратегий при разных формах дистонии, а также только при ЦД. Продемонстрировано, что программы мультимодальной физиотерапии (ММФТ), совмещенные с инъекциями ботулинического токсина, обеспечивали улучшение двигательного потенциала и уменьшение боли по сравнению с применением БТ в качестве единственного метода лечения.

Адаптировано:
1. Prudente CN, Zetterberg L, Bring A, et al. Systematic review of rehabilitation in focal dystonias: classification and recommendations. Mov Disord Clin Pract. 2018 Mar 13;5(3):237-45.
2. Истомина А. С., Милюхина И. В., Дидур М. Д. Цервикальная дистония: современные стратегии и методы реабилитации //Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. – 2020. – Т. 12. – №. 5.

Клинические рекомендации

Рекомендуются для реабилитации пациентов с цервикальной дистонией тренировки с биологической обратной связью по кинезиологическому образу при заболеваниях центральной нервной системы и головного мозга, тренировки с биологической обратной связью по электромиографии при заболеваниях периферической нервной системы, электростимуляция, лечебная физкультура с использованием аппаратов и тренажеров при заболеваниях периферической нервной системы, лечебная физкультура при заболеваниях периферической нервной системы.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Требуется осторожное толкование эффективности физиотерапии в качестве адъювантной терапии. Прежде чем сделать выводы, необходимо провести дополнительные исследования высокого качества. В исследованиях сообщается об улучшении положения головы, уменьшении боли, увеличении шейного диапазона движения, повышении качества жизни.

Клинические рекомендации

Рекомендуется при фокальных дистониях программа реабилитации, включающая цель-ориентированную двигательную практику, методы нейромодуляции в комбинации с интенсивным двигательным тренингом.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3).

На основании систематического обзора, представленного в Movement Disorders Clinical Practice в 2018 году, выполнен анализ научных данных по применению различных методов реабилитации пациентов с фокальными дистониями, которые были сгруппированы на 6 групп: (1) двигательная практика, (2) тренировка с ограничением, (3) сенсорная реорганизация, (4) нормализация мышечной активности с помощью внешних методов, (5) нейромодуляция с обучением и (6) компенсаторные стратегии.
Представлены выводы, что цель-ориентированные двигательные практики, методы нейромодуляция в сочетании с интенсивным двигательным тренингом являются наиболее приоритетными методами реабилитации пациентов с фокальными формами дистонии.

Клинические рекомендации

Рекомендуются локальные инъекции ботулинического токсина типа А** или ботулинического токсина типа A гемагглютининовый комплекс** в качестве метода выбора при лечении пациентов с дистонией

Уровень убедительности рекомендаций А
(уровень достоверности доказательств – 1).

Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития утверждены следующие медицинские технологии, касающиеся ботулинотерапии

Медицинская технология:

«Применение препарата Диспорт^® (ботулинический токсин типа А) для лечения фокальных дистоний».*
«Применение препарата Диспорт^® (ботулинический токсин типа А) для лечения локального мышечного гипертонуса».*

Орлова О. Р., Тимербаева С. Л., Хатькова С. Е. и др.

В год проводится 3-4 курса инъекций в зависимости от тяжести заболевания. В утвержденных инструкциях по применению препаратов БТА описаны дозы и способ введения. Также существуют Медицинские технологии с конкретизацией и детализацией способов введения препарата и техники инъекций при различных формах фокальной дистонии.
Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития утверждены следующие медицинские технологии, касающиеся ботулинотерапии:
- Применение препарата Диспорт^® (ботулинический токсин типа А) для лечения фокальных дистоний».
- Применение препарата Диспорт^® (ботулинический токсин типа А) для лечения локального мышечного гипертонуса при фокальных дистониях, спастичности и других мышечно-тонических синдромах».

*Организация-разработчик: ООО «Центр междисциплинарной стоматологии и неврологии» (клиническая база кафедры нервных болезней ФППОВ ГБОУ ВПО «1-й Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова). Авторское право защищено разрешением ФС № 2011/446, №2011/447 от 27 декабря 2011 г.

Адаптировано:
1. Азбука ботулинотерапии: научно-практическое издание/[кол.авт.]; под. Ред. С.Л. Тимербаевой. — М.: Практическая медицина, 2018. — 47 с.

Методы определения целевой мышцы^1-5

Оптимальный ответ на лечение ботулотоксином А зависит от выбора подходящих дистонических мышц
Расположение инъекционных точек можно определить с помощью пальпации, однако рекомендуется использовать специальные техники, например электромиографию, электростимуляцию или ультразвук, чтобы определить инъекционные точки

Пальпация
- Необходимо пальпировать мышцы на предмет гипертрофии, активности и контрактуры, а также признаков фиброза
- Преимущества: неинвазивный метод
- Ограничения: сложно изучить более глубокие шейные мышцы
Ультразвук
- Звуковые волны позволяют визуализировать внутренние структуры
- Преимущества: четкое разграничение мышц, особенно глубоких, например нижняя косая мышца головы; может применяться совместно с ЭМГ; метод эффективен при ожирении, ярко выраженных мышцах, атрофии; исключает риск инъекции в кровеносные сосуды, нервы; простота использования в клинических условиях
- Ограничения: требуется оборудование/обучение; дорогостоящая установка, однако имеется специальное приложение
Электромиография (ЭМГ)
- Измеряет электрическую активность нервов и мышц
- Преимущества: позволяет выявить патологическую или парадоксальную активацию дистонических мышц; уменьшает вводимую дозу ботулотоксина
- Ограничения: не во всех случаях исходы лучше таковых при пальпитации; выявляет функциональные, а не анатомические области; требуется навык обращения, однако может быть использован небольшой акустический электромиограф; дорогостоящее оборудование, за исключением акустического электромиографа

При выборе места инъекции следует руководствоваться стандартным расположением мышц, непосредственное место инъекции определяют в соответствии с анатомическими ориентирами и данными пальпации, а также с помощью дополнительных методов: электромиографии, ультразвука. Большинство мышц выбирается и инъецируется в соответствии с анализом дистонических движений, топографической анатомии, пальпации мышц.

1. Nijmeijer S. W. R. et al. Muscle selection for treatment of cervical dystonia with botulinum toxin–a systematic review //Parkinsonism & related disorders. – 2012. – Т. 18. – №. 6. – С. 731-736.
2. Dysport® SmPC. Available at https://www.medicines.org.uk.
3. Semerdjieva N. I. How Useful are Localization Techniques in Botulinum Toxin Injections for Dystonia and Spasticity Indications?. – IntechOpen, 2016.
4. RadiologyInfo.org. https://www.radiologyinfo.org/en/info.cfm?pg=genus.
5. Cleveland Clinic. https://my.clevelandclinic.org/health/articles/4825-electromyograms.

Лечение немоторных симптомов^1-4

Важно, что для лечения депрессии, тревожных и обсессивно-компульсивных расстройств когнитивно-поведенческая терапия имеет уровень рекомендации А.
Целью когнитивно-поведенческой терапии является научить пациента адекватно относиться к своим ощущениям, дать представление о сути заболевания, комплексности подхода к лечению и активном участии самого больного в изменении сложившихся поведенческих стереотипов.
Бензамиды, а также антидепрессанты могут назначаться в составе комплексной терапии при наличии сопутствующих эмоциональных и/или соматоформных расстройств и хронической боли.

Наряду с двигательным дефектом для ЦД характерны недвигательные (немоторные) симптомы - боль, депрессия, тревожность, социальные фобии - это характерные клинические проявления, которые, наряду с моторными симптомами, составляют клиническую картину заболевания, существенно влияют на качество жизни пациентов.
Своевременно не выявленная коморбидная патология, сопровождающая дистонический гиперкинез, также способствует низкой оценке пациентами проводимой терапии и ухудшает КЖ.
Данные литературы указывают на высокую распространенность не двигательных расстройств.
Так, болевой синдром присутствует у 89% пациентов с ЦД, плохое качество сна – у 71,7%, астенический синдром – более чем у 60%, психические нарушения – у 57,3%.

Важно, что для лечения депрессии, тревожных и обсессивно-компульсивных расстройств когнитивно-поведенческая терапия имеет уровень рекомендации А [63, 64]. Целью когнитивно-поведенческой терапии является научить пациента адекватно относиться к своим ощущениям, дать представление о сути заболевания, комплексности подхода к лечению и активном участии самого больного в изменении сложившихся поведенческих стереотипов. Впервые этот вид терапии был применен А. Беком для пациентов с тревожными и депрессивными расстройствами. Позднее выявлена высокая эффективность когнитивно-поведенческой терапии для лечения хронических болевых синдромов. Использование этого метода для лечения как немоторных проявлений дистонии, так и вторичных симптомов моторных проявлений позволит значительно повысить эффективность терапии.

Бензамиды (сульпирид, тиаприд, тетрабеназин), а также антидепрессанты (амитриптилин, флуоксетин, пароксетин, сертралин, флувоксамин, тразодон) могут назначаться в составе комплексной терапии при наличии сопутствующих эмоциональных и/или соматоформных расстройств и хронической боли.

1. Дружинина О. А. и др. Цервикальная дистония: немоторные аспекты //Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. – 2020. – Т. 12. – №. 3.
2. Ben-Shlomo Y., Camfield L., Warner T. What are the determinants of quality of life in people with cervical dystonia? //Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. – 2002. – Т. 72. – №. 5. – С. 608-614.
3. Hutchinson E. C. et al. Conserved and host-specific features of influenza virion architecture //Nature communications. – 2014. – Т. 5. – №. 1. – С. 1-11.
4. Beck J. S., Beck J. S. Cognitive behavior therapy: Basics and beyond. New York //NY: Guilford. – 2011.

Хирургическое лечение

Хирургическая нейромодуляция (DBS – Deep Brain Stimulation)- деструктивные операции на глубоких структурах мозга.

Глубокую стимуляцию мозга проводят в случаях стойкой резистентности к ботулинотерапии (отсутствие эффекта от 5–6 процедур ботулинотерапии в достаточной дозе и при правильном выборе мышц для инъекции, подтвержденном электромиографическим исследованием; класс рекомендаций В для цервикальной дистонии).

Периферические операции (селективная периферическая денервация мышц шеи).

Периферические операции имеют ограниченное применение и обычно используются в случаях отказа пациента от DBS (или при наличии противопоказаний) либо с целью увеличения эффекта после применения DBS.

В последние годы получает все большее распространение неинвазивная деструктивная хирургия (гамма-нож, фокусированный ультразвук).

Хирургические методы включают глубокую стимуляцию мозга (DBS – Deep Brain Stimulation, хирургическая нейромодуляция), деструктивные операции на глубоких структурах мозга, а также периферические операции (селективная периферическая денервация мышц шеи). Глубокую стимуляцию мозга проводят в случаях стойкой резистентности к ботулинотерапии (отсутствие эффекта от 5–6 процедур ботулинотерапии в достаточной дозе и при правильном выборе мышц для инъекции, подтвержденном электромиографическим исследованием) (класс рекомендаций В для цервикальной дистонии), а также при генерализованных первичных дистониях (класс рекомен-даций А) в случаях инвалидизации пациента вследствие дистонического синдрома. Односторонние деструктивные операции могут быть рассмотрены при латерализованных формах дистонии (гемидистония, писчий спазм). В последние годы получает все большее распространение неинвазивная деструктивная хирургия (гамма-нож, фокусированный ультразвук).
Периферические операции имеют ограниченное применение и обычно используются в случаях отказа пациента от DBS (или при наличии противопоказаний) либо с целью увеличения эффекта после применения DBS.

Резюме^1-2

Реабилитация в настоящее время является признанным методом в терапевтическом арсенале лечения ЦД. Различные исследования в этой специфической области нейрореабилитации показывают ее роль в ингибировании патологической нейропластичности.
Методы восстановительного лечения редко назначаются изолированно, лучшие результаты получены в сочетании с медикаментозным лечением и инъекциями ко.
Рекомендуются для реабилитации пациентов с цервикальной дистонией тренировки с биологической обратной связью по кинезиологическому образу
Применение ботулинотерапии рекомендуется при цервикальной дистонии как терапии первой линии.

Методы реабилитации цервикальной дистонии.
Постановка целей лечебно-реабилитационных мероприятий.

Поздравляем, вы прошли лекцию!

Материал предназначен для специалистов здравоохранения.

Полная информация о препарате содержится в инструкции по медицинскому применению препарата (ИМП).

Компания не рекомендует применять свои препараты способами, отличными от описанных в ИМП.

DYSNE-RU-001414 – 15052024

Уважаемые коллеги! Наша лекция будет посвящена выбору целевых мышц для инъекции ботулинического нейротоксина типа А в зависимости от варианта цервикальной дистонии. Знание основных и дополнительных мышц, вовлеченных в определенный вариант ЦД, позволяет включать их в инъекционную сессию и тем самым достигать максимально возможного терапевтического эффекта как в отношении моторных, так и немотрных симптомов ЦД.

Пары мышц.
На данном слайде показаны мышцы шеи и спины. В норме движения головы зависят от активации одной или более мышцы в составе 27 пар, которые соединяют голову с плечевым поясом, голову с шейным отделом позвоночника и шейные позвонки друг с другом.
Примерами нормальной функции мышцы, участвующей в развитии цервикальной дистонии служат:
• Полуостистая мышца головы: вращение головы и разгибание шейного отдела позвоночника
• Грудино-ключично-сосцевидная: при одностороннем сокращении наклоняет голову ипсилатерально и вращает ее, при этом лицо отклоняется контрлатерально.
• Средняя лестничная мышца: поднимает первое ребро
• Задняя лестничная: поднимает второе ребро, сгибает и вращает шею
• Ременная мышца головы: сгибает головы латерально, вращает голову и разгибает шею на ипсилатеральной стороне
• Трапецевидная мышца: поднимает, опускает илприводит лопатку, отклоняет голову латерально
• Мышца, поднимающая лопатку: поднимает и вращает лопатку
• Ременная мышца шеи: вращает и разгибает шею.

Мышцы шеи - Треугольники шеи

Точное определение переднего и заднего треугольников позволяет определить ключевые мышцы, в которые будет вводиться БТА*, и расположение сонной артерии

*БТА – ботулинический токсин типа А

Задний треугольник

Передняя граница – задний край грудино-ключично-сосцевидной мышцы
Задняя граница – передний край трапециевидной мышцы
Нижняя граница – средняя треть ключицы
Глубокое мышечное дно заднего треугольника образовано ременной мышцей сзади, а также мышцей, поднимающей лопатку и лестничной мышцей

Передний треугольник

Передняя граница – средняя линия шеи
Задняя граница – передний край грудино-ключично-сосцевидной мышцы
Верхняя граница – край нижней челюсти и сосцевидный отросток
Ключевые структуры - каротидная оболочка, содержащая общую сонную артерию ( и ее ветви), внутреннюю яремную вену и блуждающий нерв

#данная информация предоставлена специалистам здравоохранения не для продвижения продукции компании IPSEN, а с целью ознакомления с анатомией мышц шеи

Две наиболее важных анатомических зоны шеи – это передний и задний треугольники.
Точное определение треугольников позволяет врачу правильно определить основные мышцы, в которые следует произвести инъекции БТА, а также локализацию сонной артерии (которую нужно обходить при инъекциях).

Три мышечных слоя шеи

Слои	Мышцы	Примечания
Первый	Грудино-ключично-сосцевидная, трапецевидная мышцы и ременная мышца головы, залегающая под трапецевидной мышцей	Грудино-ключично-сосцевидная мышца и все части трапецевидной мышцы легко пальпируются
Второй	Лестничный комплекс, мышцы поднимающие лопатку и глубокие мышцы спины. Лестничный комплекс залегает глубоко под грудино-ключично-сосцевидной мышцей и состоит из передней, средней и задней лестничных мышц	Средняя лестничная мышца и мышца, поднимающая лопатку, пальпируются при удобном положении головы/шеи
Третий	Более глубокие мышцы спины, длиннейшая мышца, полуостистая мышца головы и ременные мышцы шеи	Данные мышцы тяжело пальпировать. Необходим УЗ- или ЭМГ-контроль

Три слоя мышц шеи.
Мышцы шеи разделены на три слоя, часть данных мышц пальпируется, т.е. определяется при прикосновении, что важно как для клинического осмотра пациентов при определении мышц, участвующих в развитии дистонии, так и для правильного введения БТА при лечении.

Далее Вы узнаете о мышцах, участвующих в опосредовании четырех основных типов поворота и скручивания шеи, которые могут возникать у пациентов с цервикальной дистонией. Здесь представлены четыре типа, с обычно задействованными мышцами, описанными на следующих слайдах.
Тортиколлис-это когда шея поворачивается так, что подбородок поворачивается к плечу. Латероколлис - шея наклоняет голову так, что ухо наклоняется к плечу. Ретроколлис - это когда шея наклоняет голову назад. Антеколлис - это когда шея наклоняет голову вперед.¹
Наиболее распространенными вариантами ЦД являются тортиколлис (82-97%) и латерооколлис (42-63%)

1. Dystonia Society. The role of muscles in neck dystonia. https://www.dystonia.org.uk/the-role-of-muscles-in-neck-dystonia. Page 1/6 and Page 2/6 in pdf
2. Орлова О.Р. Фокальные дистонии: клиника, патогенез, лечение с использованием токсина ботулизма. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Москва, 2000.к

Система классификации Col-Cap учитывает мышцы головы в дополнение к мышцам шеи^1-2

Подтипы цервикальной дистонии в соответствии с концепцией Col-Cap, с вовлеченными мышцами, независимо от того, действуют ли пораженные мышцы на череп и нижний сустав головы или на верхние позвонки²

Во второй лекции Вы подробно рассмотрели классификацию Col-Cap и это будет короткое повторение изученного материала. За время, прошедшее с момента первого описания четырех классических движений при цервикальной дистонии, исследователи предложили дальнейшую классификацию уровней движений - классификацию Col-Cap, которая рассматривает действие пораженных мышцы на череп и атланто-затылочный сустав, или на позвонки C2-C7.
Обратите внимание, что некоторые мышцы, задействованные в движениях, описанных с помощью этой схемы классификации, отличаются от мышц, задействованных в четырех классических типах цервикальной дистонии.
Например, когда мышцы, участвующие в цервикальной дистонии, находятся выше С2, результирующее вращение шеи происходит по отношению к туловищу и называется кривошеей; отсюда “col” в названии Col-Cap. Когда голова поворачивается по отношению к шее, а не к туловищу, это называется движением кривошеи; отсюда и часть названия “Cap". Один из способов различить эти два типа движений-рассмотреть ориентацию гортани. При тортиколлисе гортань вращается вместе с головой, в то время как при тортикапуте она остается обращенной вперед.
Также стоит отметить, что классификация Col-Cap содержит категории для бокового сдвига (смещение в сторону), который сочетает в себе латероколлис и контралатеральный (в другую сторону) латероколлис, а также сагиттальный (вперед/назад) сдвиг, который сочетает в себе либо антеколлис и ретрокапут, либо анекапут и ретроколлис.

Анатомия шеи очень сложна; здесь показаны некоторые ключевые мышцы, участвующие в цервикальной дистонии.¹ Обычно мышцы сокращаются и укорачиваются, а затем расслабляются и удлиняются согласованным образом. Мышцы также обычно работают парами или группами, создавая агонистические и антагонистические движения.²
Обведенные мышцы зарегистрированы для лечения препаратом Диспорт® при цервикальной дистонии.³

Мышцы вовлеченные в цервикальную дистонию^1,2

Ременная мышца головы - M. Splenius capitis¹

Расположена глубоко под трапециевидной мышцей

Начало:
остистые отростки CIV-CVII

Прикрепление:
сосцевидный отросток

Когда Splenius capitis с одной стороны активируется, голова поворачивается и наклоняется в ту же сторону

Splenius capitis – ременная мышца головы.
The splenius capitis muscles служат для наклона головы. Мышцы с правой стороны вращаются и наклоняют голову \ вправо. Левые делают то же самое с левой стороны.¹
Когда Splenius capitis с одной стороны активируется, голова поворачивается и наклоняется в ту же сторону.
При совместном сокращении мышц голова наклоняется назад.
Ссылки:
1. Marieb EN, Hoehn K, eds. Human Anatomy & Physiology, 9th ed. Glenview, IL: Pierson Education, Inc.; 2013. Page 204/432 of PDF.

Мышцы вовлеченные в цервикальную дистонию^1,2

Грудино-ключично-сосцевидная мышца - M. Sternocleidomastoideus (SCM)¹

Начало:
грудина, ключица

Прикрепление:
сосцевидный отросток, верхняя выйная линия

Sternocleidomastoid (SCM) – грудинно-ключично-сосцевидная мышца
Эта мышца начинается: грудина, ключица.
Прикрепление: сосцевидный отросток, верхняя выйная линия.
Когда SCM на правой стороне тела сокращается, она тянет правое ухо вперед и вбок ближе к грудной кости, и голова начинает поворачиваться влево и немного наклоняться вперед.
ОСНОВНАЯ ФУНКЦИЯ: Сгибает и поворачивает голову в боковом направлении.²
Ссылки:
1. Dystonia Society. The role of muscles in neck dystonia. https://www.dystonia.org.uk/the-role-of-muscles-in-neck-dystonia. Accessed September 2019. Page 2/6 in pdf
2. Marieb EN, Hoehn K, eds. Human Anatomy & Physiology, 9th ed. 2013. Page 204/432 in pdf.

Мышцы вовлеченные в цервикальную дистонию^1,2

Длиннейшая мышца - M. Longissimus cervicis¹

Начало:
поперечные отростки пяти верхних грудных позвонков;

Прикрепление:
задние бугорки поперечных отростков с VI по II шейный позвонок

M. Longissimus cervicis¹ - длиннейшая мышца шеи
- Начало: поперечные отростки пяти верхних грудных позвонков;
- Прикрепление: задние бугорки поперечных отростков с VI по II шейный позвонок
- Одна из внутренних мышц, поддерживающих спину.
Расположена с каждой стороны от позвоночника.¹
ОСНОВНАЯ ФУНКЦИЯ: Выпрямляет и сгибает позвоночник в боковом направлении.¹
Ссылки:
1. Marieb EN, Hoehn K, eds. Human Anatomy & Physiology, 9th ed. Glenview, IL: Pierson Education, Inc.; 2013. Page 206/243 of PDF.

Мышцы вовлеченные в цервикальную дистонию^1,2

Полуостистая мышца головы - M. Semispinalis capitis¹

Начало:
поперечные отростки CIV-CVII

Прикрепление:
между верхней и нижней выйными линиями

M. Semispinalis capitis¹ - полуостистая мышца головы
Начало: поперечные отростки CIV-CVII
Прикрепление: между верхней и нижней выйными линиями
- Составная мышца, образующая часть глубокого слоя внутренних мышц спины; простирается от грудной области до головы.
- Действует синергично с грудино-ключично-сосцевидными мышцами на противоположной стороне.
Самая длинная мышца затылка
Основная функция: боковое сгибание, наклон назад, ипсилатеральный поворот головы.¹
Ссылки:
1. Marieb EN, Hoehn K, eds. In: Human Anatomy & Physiology, 9th ed. Glenview, IL: Pierson Education, Inc.; 2013. Page 206/243 of PDF.

Мышцы вовлеченные в цервикальную дистонию^1,2

Трапециевидная мышца - M. Trapezius pars descendens¹

Начало:
выйная линия (наружный затылочный бугор)

Прикрепление:
латеральная часть ключицы

M. Trapezius pars descendens¹ – нисходящая часть трапецевидной мышцы
Начало: выйная линия (наружный затылочный бугор)
Прикрепление: латеральная часть ключицы
- Широкая, плоская, поверхностная мышца, простирающаяся вниз по спине и шее. Помогает в выпрямлении головы
- Основная функция: Стабилизирует, поднимает, втягивает и вращает лопатку , поворот головы в противоположную сторону.¹
Ссылки:
1. Marieb EN, Hoehn K, eds. Human Anatomy & Physiology, 9th ed. Glenview, IL: Pierson Education, Inc.; 2013. Page 204 of PDF, table; Page 214 of PDF, table; Page 216 of PDF

Мышцы вовлеченные в цервикальную дистонию^1,2

Лестничные мышцы (передняя, средняя) - M. Scalenus/scalene (medius/middle and anterior)¹

Начало:
поперечные отростки CII-CVII

Прикрепление:
первое ребро

Scalenus (medius/middle and anterior)¹ - лестничные мышцы
Начало: поперечные отростки CII-CVII
Прикрепление: первое ребро
- Действие передней и средней лестничных мышц заключается в том, чтобы поднять первое ребро, они также сгибают и наклоняют вперед и в ту же сторону шею.
- Действие задней лестничной мышцы состоит в том, чтобы поднять второе ребро и наклонить шею в ту же сторону.
- Они также действуют как вспомогательные мышцы дыхания.²
Основная функция: Помогает сгибать и поворачивать шею.
Ссылки:
1. https://physio-pedia.com/Scalene. Accessed September 2019. Page 2/4 in pdf
2. Marieb EN, Hoehn K, eds. Human Anatomy & Physiology, 9th ed. Glenview, IL: Pierson Education, Inc.; 2013. Page 250/432 in pdf

Мышцы вовлеченные в цервикальную дистонию^1,2

Мышца, поднимающая лопатку - M. Levator scapulae¹

Начало:
поперечные отростки CI-CIV

Прикрепление:
верхний угол лопатки

M. Levator scapulae¹ - мышца, поднимающая лопатку
- Расположена сзади и сбоку от шеи, глубоко под трапецией.
- Толстая мышца, похожая на ремень.
- Начало: поперечные отростки CI-CIV
- Прикрепление: верхний угол лопатки
Основная функция: Поднимает плечи, а также выполняет ипсилатеральный поворот шейного отдела позвоночника и головы.²
Ссылки:
1. Marieb EN, Hoehn K, eds. In: Human Anatomy & Physiology, 9th ed. Glenview, IL: Pierson Education, Inc.; 2013. Page 216/432 in pdf
2. https://physio-pedia.com/Levator_Scapulae. Accessed September 2019. Page 1/1 in pdf

Тортиколлис^1-3

Задействованы мышцы, поворачивающие шейный отдел позвоночника.

Наиболее часто вовлеченные мышцы¹:

Ипсилатерально

M. Splenius capitis - 350 ЕД препарата Диспорт®
M. Levator scapulae

Контрлатерально

M. Sternocleidomastoideus - 150 ЕД препарата Диспорт®
M. Trapezius pars descendens

Выделены основные мышцы, вовлекаемые в эти формы дистонии

Тортиколлис, который является наиболее распространенным типом цервикальной дистонии, возникает, когда шея изгибается, приводя подбородок к левому или правому плечу. Когда шея остается в этой ориентации в течение длительного промежутка времени, она считается тонической. Когда движение происходит прерывисто, говорят, что оно клоническое. Также может возникать тремор головы.¹
Интенсивность вращения зависит от пораженных мышц и тяжести мышечных спазмов.² Наиболее часто вовлекаемые мышцы: splenius capitis, trapezius and levator scapulae ипсилатерально и sternocleidomastoid на противоположной стороне.¹
При тортиколлисе дозу препарата Диспорт® обычно распределяют следующим образом: M. Splenius capitis - 350 ЕД; M. Sternocleidomastoideus - 150 ЕД

Тортикапут^1-3

Задействованы мышцы, которые поворачивают череп и/или первый шейный позвонок

Наиболее часто вовлеченные мышцы³:

Ипсилатерально

M. Obliquus capitis inferior
M. Longissimus capitis
M. Levator scapulae
M. Splenius cervicis

Контрлатерально

M. Trapezius pars descendens
M. splenius capitis
M. Semispinalis capitis
M. Sternocleidomastoideus

Выделены основные мышцы, вовлекаемые в эти формы дистонии

Тортикапут: Задействованы мышцы, которые поворачивают череп и/или первый шейный позвонок
- Наиболее часто вовлеченные мышцы: M. Longissimus capitis, M. Obliquus capitis inferior, M. Levator scapulae, M. Splenius cervicis – ипсилатерально
- M. Trapezius pars descendens, M. Sternocleidomastoideus, M. splenius capitis, M. Semispinalis capitis – контрлатерально

Латероколлис^1-2

Латероколлис, который является вторым наиболее распространенным типом цервикальной дистонии, возникает, когда шея тянет голову вниз в одну сторону, приближая ухо либо к левому, либо к правому плечу. Плечо может подниматься вверх¹

Наиболее часто вовлеченные мышцы^1,2

Ипсилатерально

M. Splenius capitis – 300 ЕД препарата Диспорт®
M. Scalenus medius,
M. Levator scapulae – 100 ЕД препарата Диспорт®
M. Sternocleidomastoideus – 100 ЕД препарата Диспорт®
M. Scalenus anterior
M. Trapezius

Выделены основные мышцы, вовлекаемые в эти формы дистонии

Латероколлис, который является вторым по распространенности типом цервикальной дистонии, возникает, когда шея тянет голову вниз в одну сторону, прижимая ухо к левому или правому плечу. Плечо также может подниматься вверх. В дополнение к проблемам с поддержанием головы в вертикальном положении, возникают трудности при перемещении головы в незатронутую сторону.¹
Это аномальное движение обычно является результатом сокращения мышц-агонистов и заставляет голову двигаться к плечу. И наоборот, мышцы-антагонисты могут расслабляться и растягиваться, чтобы позволить этому движению произойти. Тяжесть позы зависит от степени дисбаланса между агонистическими и антагонистическими мышцами.² Наиболее часто вовлечены следующие мышцы: splenius capitis, scalene, trapezius и levator scapulae. В некоторых случаях, sternocleidomastoid muscle также могут быть вовлечены на ипсилатеральной стороне.¹

Латерокапут

Наиболее часто вовлеченные мышцы

Ипсилатерально

M. Sternocleidomastoideus
M. Trapezius pars descendens
M. Splenius cervicis

Контрлатерально

M. Semispinalis capitis
M. Obliquus capitis inferior
M. Longissimus capitis
M. Splenius capitis
M. Levator scapulae

Выделены основные мышцы, вовлекаемые в эти формы дистонии

Ретроколлис^1-3

Задействованы мышцы, которые тянут назад шейный отдел позвоночника, но не голову¹.

У пациентов могут быть нарушены коммуникация, зрение и глотание¹.

Задействованные мышцы находятся в задней части шеи и включают в себя²:

M. Splenius capitis
M. Trapezius
M. Semispinalis cervicis
M. Levator scapulae
M. Romboideus minor

Выделены основные мышцы, вовлекаемые в эти формы дистонии

Ретроколлис проявляется запрокидыванием головы назад, что может ухудшить коммуникацию пациентов, зрение и способность глотать.¹
Это движение обычно является результатом аномальных сокращений мышц задней части шеи, включая the splenius capitis and the trapezius. Эти сокращения, в свою очередь, нарушают баланс, который обычно существует с антагонистическими мышцами передней поверхности шеи, которые удлиняются и позволяют голове двигаться назад.²

Ретрокапут^1-3

Задействованы мышцы, которые тянут назад голову, но не шейный отдел позвоночника³.

Задействованные мышцы находятся в задней части шеи и включают в себя³:

M. Sternocleidomastoideus
M. Obliquus capitis inferior
M. Splenius capitis
M. Trapezius pars descendens
M. Splenius cervicis
M. Semispinalis capitis

Выделены основные мышцы, вовлекаемые в эти формы дистонии

Антероколлис^1-3

Сгибается вперед только шейный отдел позвоночника; подбородок вниз не тянется¹.

Билатерально

M. Scalenus medius,
M. Scalenus anterior
M. Sternocleidomastoideus
M. Levator scapulae

Выделены основные мышцы, вовлекаемые в эти формы дистонии

Антероколлис¹ характеризуется сгибанием вперед только шейного отдела позвоночника; подбородок вниз не тянется¹
У пациентов могут быть нарушены коммуникация,зрение, общение и глотание.¹
Задействованные мышцы находятся в передней части шеи и включают в себя :^1,2
Билатерально: M. Scalenus medius, M. Scalenus anterior, M. Sternocleidomastoideus, M. Levator scapulae

Антерокапут^1-3

Если рот закрыт, подбородок тянется вниз; возникает «двойной подбородок»³.

Задействованные мышцы:

Билатерально

M. Longus capitis

Выделены основные мышцы, вовлекаемые в эти формы дистонии

Сагиттальный сдвиг кпереди^1,2

Задействованные мышцы как передней , так и задней поверхности шеи:

Билатерально

M. Sternocleidomastoideus
M. Levator scapulae
M. Scalenus medius
M. Scalenus anterior
M. Trapezius pars descendens
M. Obliquus capitis inferior
M. Semispinalis capitis
M. Splenius capitis
M. Splenius cervicis

Выделены основные мышцы, вовлекаемые в эти формы дистонии

В механизме развития сагиттального сдвига задействованы мышцы, которые тянут шейный отдел позвоночника вперед и голову назад
Задействованные мышцы как передней , так и задней поверхности шеи.
В большинстве случаев ключевой (основной) мышцей является M. Sternocleidomastoideus, дополнительными мышцами, поддерживающими сагиттальный сдвиг кпереди являются: M. Levator scapulae, M. Scalenus medius, M. Scalenus anterior, M. Trapezius pars descendens, M. Obliquus capitis inferior, M. Semispinalis capitis, M. Splenius capitis, M. Splenius cervicis

Латеральный сдвиг^1-2

Задействованные мышцы:

Ипсилатерально

M. Levator scapulae
M. Scalenus medius
M. Scalenus anterior

Контрлатерально

M. Sternocleidomastoideus
M. Trapezius pars descendens
M. Splenius capitis

Выделены основные мышцы, вовлекаемые в эти формы дистонии

Механизм развития латерального на стороне сдвига поражаются мышцы, которые прикрепляются или берут начало от шейного отдела позвоночника; на противоположной стороне – от черепа.
Ипсилатерально задействованы следующие мыщцы: M. Levator scapulae, M. Scalenus medius, M. Scalenus anterior
Контрлатерально: M. Sternocleidomastoideus, M. Trapezius pars descendens, M. Splenius capitis

Выбор таргетных мышц для инъекции в зависимости от варианта ЦД

Поздравляем, вы прошли лекцию!

Материал предназначен для специалистов здравоохранения.

Полная информация о препарате содержится в инструкции по медицинскому применению препарата (ИМП).

Компания не рекомендует применять свои препараты способами, отличными от описанных в ИМП.

DYSNE-RU-000721 – 19042024

Развитие спастичности при черепно-мозговой травме у детей

План лекции

Задачи тренинга

ЧМТ у детей в России становится социально-значимой проблемой1-3

ЧМТ – одна из частых причин приобретенных нарушений движения у детей1-7

В России госпитализируется ежегодно более 100 000 детей с травмой головы (средний срок госпитализации – 66,7 дня, от 7 до 140 дней)

Основные причины ЧМТ в детском возрасте1-3

Черепно-мозговая травма – одна из наиболее частых причин инвалидности у детей1-7

Повреждения и последствия ЧМТ

Последствия ЧМТ в детском возрасте1-2

Спастичность – частый симптом для другого заболевания детского возраста с поражением ЦНС - ДЦП, но есть принципиальные отличия в восстановлении и реабилитации

Уже на первой неделе после ЧМТ возможно формирование спастичности1-6

Раннее лечение спастичности у детей с ЧМТ улучшает прогноз восстановления1-6

Раннее лечение спастичности у детей, перенесших ЧМТ, - возможность максимально быстрого восстановления двигательной функции1-5

Основные терапевтические и реабилитационные мероприятия у детей с ЧМТ

Раннее начало реабилитации согласно клиническим рекомендациям

Ботулинотерапия при спастичности в результате приобретённых повреждений головного мозга

Сочетанное применение ботулинотерапии и реабилитации позволяет достичь функциональных улучшений у детей после перенесенной ЧМТ

Дополнительные методы коррекции спастичности и двигательных нарушений при ЧМТ1-2

Применение БТА в комплексной ранней реабилитации детей после ЧМТ позволяет достичь максимально возможную функциональную независимость за короткий период1-6

Раннее начало проведения инъекций БТА у пациентов с ЧМТ имеет прямую корреляцию с функциональным восстановлением

Место ботулинотерапии в международных стандартах1-5

После инъекции БТА отмечалось достижение поставленных целей лечения во всех трех группах детей с ЧМТ

Для лечения детей со спастичностью вследствие ЧМТ официально одобрен препарат Диспорт®

Предлагаем вам проверить свои знания, ответив на несколько контрольных вопросов.

Когда развивается спастичность вледствие ЧМТ?

Выберите верное утверждение:

Поздравляем, Вы прошли лекцию!

Основы контроля точности инъекций при проведении ботулинотерапии у детей

План лекции

Задачи лекции

Факторы, лежащие в основе успеха ботулинотерапии

Причины неэффективности ботулинотерапии1-3

Возможные причины снижения эффективности терапии при отсутствии контроля точности инъекций1-3

Методы контроля точности инъекций БТА1-3

Анатомические ориентиры, пальпация

Техника Бухтала

Точность попадания при анатомическом ориентировании

Электромиография и электростимуляция1,2

Эндоскопические и рентгенологические методы1-2

УЗИ – контроль точности инъекций БТА1-3

УЗИ – контроль точности инъекций БТА1-5

Принцип УЗИ1-3

Формирование изображения1-3

Ультразвуковая картина тканей

Датчики для УЗИ

Контроль расположения прилежащих анатомических структур1,2

Изображение в зависимости от расположения датчика1,2

Структурные изменения в мышце при длительной спастичности

Литература​

Выводы

Предлагаем вам проверить свои знания, ответив на несколько контрольных вопросов.

Какие методы контроля точности инъекций БТА используются в клинической практике:

Выберите наиболее вероятную причину неэффективности первичной инъекции БТА у ребёнка 2 лет:

Какой тип УЗ-датчика чаще всего используют для контроля точности инъекций БТА в педиатрической практике:

Какая частота УЗ-датчиков считается наиболее удобной для визуализации мышц при проведении инъекций БТА:

Какие из перечисленных структур будут давать гиперэхогенное изображение при УЗИ?

Какие из перечисленных структур будут давать гипоэхогенное изображение при УЗИ?

Для какой области применения наиболее удобен электромиографический контроль точности инъекций БТА?

Выберите ошибочное утверждение:

Поздравляем, Вы прошли лекцию!

Предлагаем Вам проверить свои знания курса "Цервикальная дистония", ответив на вопросы финального теста.

Выберите верное утверждение

Выберите один наиболее подходящий ответ Блефароспазм:

Выберите один наиболее подходящий ответ Цервикальную дистонию можно отнести к:

Какая мышца является контралатеральной при тортиколлисе?

Что учитывает классификация Кол-Кап?

Назовите основное отличие вторичных дистоний от первичных

Какая локализация очага поражения наиболее часто вызывает вторичные дистонии, обусловленные очаговым поражением головного мозга?

Какая мышца самая глубокая из околопозвоночных, идет по передней поверхности позвоночного столба, покрывая всю переднюю поверхность шейного отдела позвоночника?

К селективной денервации в качестве терапии ЦД относятся:

Какие из перечисленных признаков, позволяют предположить наличие у пациента цервикальной дистонии?

Какой из немоторных симптoмов встречается при ЦД наиболее часто?

Какая шкала позволяет оценить выраженность дистонического тремора?

Выберите один правильный ответ:

Какой ботулотоксин (согласно рекомендациям AAN 2016) является препаратом первой линии терапии по поводу цервикальной дистонии с уровнем рекомендаций А?

Структура БТА, проявляющая протеолитическую активность — это

Количество активного нейротоксина в препарате Диспорт®:

Выберите правильный ответ:

Какой тип ЦД наиболее распространен?

ЧМТ у детей в России становится социально-значимой проблемой^1-3

ЧМТ – одна из частых причин приобретенных нарушений движения у детей^1-7

Основные причины ЧМТ в детском возрасте^1-3

Черепно-мозговая травма – одна из наиболее частых причин инвалидности у детей^1-7

Последствия ЧМТ в детском возрасте^1-2

Уже на первой неделе после ЧМТ возможно формирование спастичности^1-6

Раннее лечение спастичности у детей с ЧМТ улучшает прогноз восстановления^1-6

Раннее лечение спастичности у детей, перенесших ЧМТ, - возможность максимально быстрого восстановления двигательной функции^1-5

Дополнительные методы коррекции спастичности и двигательных нарушений при ЧМТ^1-2

Применение БТА в комплексной ранней реабилитации детей после ЧМТ позволяет достичь максимально возможную функциональную независимость за короткий период^1-6

Место ботулинотерапии в международных стандартах^1-5

Причины неэффективности ботулинотерапии^1-3

Возможные причины снижения эффективности терапии при отсутствии контроля точности инъекций^1-3

Методы контроля точности инъекций БТА^1-3

Электромиография и электростимуляция^1,2

Эндоскопические и рентгенологические методы^1-2

УЗИ – контроль точности инъекций БТА^1-3

УЗИ – контроль точности инъекций БТА^1-5

Принцип УЗИ^1-3

Формирование изображения^1-3

Контроль расположения прилежащих анатомических структур^1,2

Изображение в зависимости от расположения датчика^1,2

Литература

Состав разных БТА^1-8

Условия хранения и срок годности препаратов БТА^1-8

Диффузия не зависит от размера комплекса БТА^1,2

Диффузия и распространение^1-2.

Нейтрализующие и не нейтрализующие антитела (АТ)¹

Передозировка^1-2

Лечение^1-2

Алгоритм действий при передозировке^1-2

Показания к применению ^1-2

Противопоказания^1-3

Техника и тактика выполнения инъекции^1-2

Побочные действия: цервикальная дистония у взрослых^1-2

Особые указания^1-2

Применение при беременности и в период грудного вскармливания^1-2

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами^1-2

Взаимодействие с другими лекарственными средствами^1-2

Передозировка^1-2

Перечень инъецируемых мышц при ЦД и дозы препарата Диспорт® согласно инструкции^1-2

Зарегистрированные мышцы^1-2

Ротационная кривошея^1-2

Латероколлис^1-2

В случаях, сопровождающихся поднятием плеча^1-2

Ретроколлис^1-2

Максимальная суммарная разовая доза препарата Диспорт®^1-2

Моторная точка мышцы^1-4

Методы контроля точности инъекции ЦД - ЭМГ^1-2

Методы контроля точности инъекции ЦД - УЗИ^1-2

Резюме^1-6

Диспорт®^1-5